Použitie inhibítorov komplementárnej dráhy na liečbu očných chorôb

Číslo patentu: E 19469

Dátum: 04.11.2006

Autori: Yao Zhengbin, Fung Sek Chung

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa zaoberá inhibíciou komplementárnej dráhy, predovšetkým faktorom D, u pacientov s očnými ťažkosťami a chorobami Spojenými s aktiváciou komplementu, ako je vekom podmienená makulárna degenerácia, diabetická retinopatia.0002 Makulárna degenerácia je klinický termin, ktorý sa používa na označenie skupiny ochorení,ktoré sa vyznačujú postupnou stratou centrálneho videnia spojenou s abnormalitami na Bruchovej membráne, na cievovke, na neuráinej sietnici a/alebo na pigmentovom epiteli sietnice. V strede sietnice je macula lutea (žltá škvrna), ktorá má vpriemere okolo 1/3 až 1/2 cm. Makula zaisťuje detailné videnie, predovšetkým v strede (fovea centralis), pretože sú tu čapíky hustejšie usporiadané. Krvné cievy, gangliové bunky, vnútorná vrstva jadier a buniek a plexiforrnné vrstvy sú všetky odsunuté na jednu stranu (namiesto toho, aby prekrývaii vyššie uvedené), čim zaisťujú svetiu priamejšiu cestu k čapíkom. Pod sietnicou je cievovka, súbor krvných ciev zapustených vo väzivovom tkanive a pigmentový epitel (PE), ktorý prekrýva cievovkovú vrstvu. Krvné cievy cievovky zaisťujú výživu sietnice (predovšetkým jej buniek na videnie). Cievovka a pigmentový epitel sa nachádzajú na zadnej strane oka.0003 Bunky pigmentového epitelu sietnice (RPE), ktoré tvoria pigmentový epitel, produkujú,skladujú a transportujú množstvo faktorov, ktoré zodpovedajú za normálnu funkciu a prežitie fotoreceptorov. Tieto multifunkčné bunky transportujú metabolity k fotoreceptorom zo svojho kn/ného zásobovania, z Iamina choriocapillaris oka. Bunky pigmentového epitelu sietnice fungujú tiež ako makrofágy, pretože fagocytujú končeky vonkajších segmentov tyčiniek a čapíkov, ktoré sa tvoria pri normálnom chode fyziológie bunky. Rôzne ióny, proteíny a voda sa pohybujú medzi bunkami pigmentového epitelu sietnice a priestorom medzi fotoreceptormi a tieto molekuly v konečnom dôsledku zaisťujú metabolizmus a životaschopnosť fotoreceptorov.0004 Vekom podmienená makulárna degenerácia (AMD), najrozšírenejšia makulárna degenerácia, je spojená s postupujúcou stratou ostrosti zraku v centrálnej oblasti zrakového poľa,so zmenami vo videní farieb, s abnormálnym prispôsobovanim a citlivosfou na šero. Dva základne klinické prejavy vekom podmienenej makulárnej degenerácia boli opísané ako suchá alebo atrofická fonna, a vlhká alebo exsudačná forma. Suchá forma je spojená s atrofickým odumieraním buniek v centrálnej časti sietnice alebo v makule, ktorá je potrebná pre presné videnie potrebné pre aktivity ako je čítanie, šoférovania alebo rozpoznávanie tvárí. Približne 10 - 20 pacientov s toutovekom podmienenou makulárnou degeneráciou dospejú k druhej forme vekom podmienenej makulárnej degenerácie, známej ako vlhká vekom podmienená makulárna degenerácia.0005 Vlhká (neovaskulárnalexsudačná) vekom podmienená makulárna degenerácia je spôsobená abnormálnym rastom krvných ciev za sietnicou pod makulou a únikom moku zciev, čo vedie kpresunutiu sietnice, krvácaniu a vytvoreniu jazvy. Toto vedie k zhoršeniu zraku vpriebehu mesiacov až rokov. Pacienti však môžu podlahnúť rýchlej strate zraku. Všetky prípady vlhkej AMD vychádzajú z pokročilej suchej AMD. Vlhkej forme sa pripisuje 85 oslepnutí v dôsledku AMD. U vlhkej AMD sa z dôvodu, že z krvných ciev uniká mok a krv, vytvorí jazvové tkanivo, ktoré zničí centrálnu časť sietnice.0006 Najdôležitejšie rizikové faktory na rozvinutie obidvoch foriem je vek a ukladanie drúz,abnormálnych extracelulárnych depozitov, za pigmentovým epitelom sietnice. Drúzy spôsobujú Iaterálne napínanie jednovrstevného pigmentového epitelu sietnice a fyzické odsunutí RPE od jeho bezprostredného cievneho zásobenia, laminy choriocapillaris. Toto posunutie tvorí fyzickú bariéru,ktorá môže brzdit normálnu difúziu metabolitov a odpadových látok medzi Iamina choriocapillaris a sietnicou. Drúzy sú charakteristické ložiská spojené sAMD. Biogenéza drúz zahŕňa dysfunkciu RPE, narušenú digesciu vonkajších segmentov fotoreceptorov a následné hromadenie pozostatkov. Drúzy obsahujú aktivátory a inhibítory komplementu, fragmenty komplementu špecifické pre aktiváciu a konečné súčasti dráhy aktivácie vrátane membránu napádajúci komplex (MAC alebo C 5 b-9), čo naznačuje, že Iožisková koncentrácia týchto materiálov môže tvoriť silný chemotaktický podnet pre leukocyty pôsobením komplementárnej kaskády (Killingsworth, et al., (2001) Exp Eye Res 73, 887-96). Nedávne štúdie implikovali lokálne zápaly a aktiváciu komplementárnej kaskády pri ich tvorbe (Bok D. Proc Natl Acad Sci (USA). 2005 102 7 053-4 Hageman GS, et al. Prog Retin Eye Res. 2001 20 705-32 Anderson DH, et al. Am J Ophthalmol. 2002 134 411-31. Johnson LV, et al. Exp Eye Res. 2001 73 887-96).0007 Vlhká AMD je spojená s choroidálnou neovaskularizáciou (CNV-novotvorbou ciev v cievovke) a je to komplexný biologický proces. Patogenéza novotvorby ciev vcievovke nie je dostatočne známa, ale faktory ako zápal, lschémia a lokálna produkcia angiogénnych rastových faktorov sa považujú za dôležité. Hoci sa úloha zápalu označila za zásadnú, úloha komplementu sa nepreskúmala. Predbežná štúdia CNV na myších modeloch ukázala, že ju spôsobuje aktivácia komplementu (Bora PS, J Immunol. 2005 174 491-497).0008 Komplement je zásadná súčasť vrodenej imunity proti mikrobíálnej infekcii a zahŕňa skupinu proteínov, ktoré sú normálne prítomné v krvnom sére vneaktívnom stave. Tieto proteíny sú usporiadané do troch aktivačných dráh klasickej, lektínovej a altematívnej dráhy (V.M. Holers, In Clinical lmmunology Princlples and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press 1996, 363-391). Molekuly na povrchu mikróbov môžu aktivovať tieto dráhy, čo vedie kvytvoreniu proteázových komplexov známych ako C 3-konvertázy. Klasická dráha je kaskáda závislá od vápnika/horčíka,ktorá sa nonnálne aktivuje vytvorením komplexov antigén-protilátka. Môže sa tiež aktivovaťspôsobom nezávislým od protilátky pri naviazaní C-reaktívneho proteínu v komplexe s Iigandom a prostredníctvom mnohých patogénov vrátane gramnegatívnych baktérií. Alternatívna dráha je kaskáda závislá od horčíka, ktorá sa aktivuje uložením a aktiváciou C 3 na istých náchylných povrchoch (napríklad na polysacharidoch bunkovej steny kvasiniek a baktérií a na určitých biopolymérnych látkach).0009 Alternatívna dráha sa podieľa na zvyšovaní aktivity klasickej dráhy aj lektínovej dráhy(Suankratay, C., ibid Farriers, T.C. et al., Mol. lmmunol. 27 1155 - 1 161(1990. Aktivácia komplementárnej dráhy vytvára biologicky aktívne fragmenty komplementárnych proteínov,napríklad 03 a, C 4 a a C 5 a anafylatoxínov a C 5 b-9 membránu napádajúci komplex (MAC), ktoré sprostredkujú zápalové odpovede prostredníctvom chemotaxie Ieukocytov, aktivácie makrofágov,neutrofilov, doštičiek, žírnych buniek a endoteliálnych buniek, zvýšenej permeability ciev, cytolýzy a poranenia tkaniva.0010 Faktor D môže byť vhodný cieľ na inhibíciu tohto zvyšovania aktivity dráh aktivácie komplementu, pretože jeho koncentrácia v plazme je u ľudí velmi nízka (1,8 g/mI) a je dokázané,že je Iimitujúci enzým na aktiváciu alternatívnej komplementárnej dráhy (P.H. Lesavre and H.J. Müller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978 148 1 498 - 1 510 J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med.,1985 312 395-401). Inhibícia aktivácie komplementu sa ukázala ako efektívna v liečbe niekoľkých indikácií chorôb použitím zvieracích modelov a v štúdiách ex vivo, napríklad systémový Iupus erythematodes a glomerulonefritída (Y. Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93 8 563-8 568). 0011 WO 99/42133 sa týka inhibítorov faktora D, ktoré sa viažu na faktor D a bránia funkčne aktivite faktora D v aktivácii komplementu. lnhibítory zahŕňajú molekuly protilátok, a tiež homológy a analógy a ich upravené alebo odvodené formy vrátane fragmentov imunoglobulínov ako sú Fab,(Fab)2 a Fv, malé molekuly vrátane peptidov, oligonukleotídov, peptidomimetík a organických zlúčenín. Vytvorila sa monoklonálna protilátka, ktorá sa viazala na faktor D a blokovala jeho schopnosť aktivovať komplement a označila sa 166-32. Hybridóm produkujúci túto protilátku bol uložený vAmerican Type Culture Collection, 10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 pod prístupovým číslom HB-12476.0012 Použitím analýzy jednonukleotidového polymorñzmu (SNP) u pacientov s vekom podmienenou makulárnou degeneráciou sa zistilo, že genetický variant (Y 402 H) faktora H je úzko spojený so zvýšeným výskytom AMD (Zareparsi S, Branham KEH, Li M. et al. Am J Hum Genet. 2005 77 149-53 Haines JL, et al. Sci 2005 208 419-21). Jedinci, ktorí sú homozygotní alebo heterozygotní pre túto bodovú muláciu génu pre faktor H môžu predstavoval 50 prípadov AMD. Faktor H je kľúčový rozpustný inhibítor altematívnej komplementárnej dráhy (Rodriguez de Cordoba S, et al. Mol Immunol 2004 41 355-67). Viaže sa k C 3 b, a tým urýchľuje rozpad C 3-konvertázy alternatívnej dráhy (C 3 bBb) a pôsobí ako kofaktor pre proteolytickú inaktiváciu C 3 b sprostredkovanú faktorom I. Histochemické farbiace štúdie ukazujú, že na rozhraní RPE a cievovky je podobné rozloženie faktora H a MAC. Podstatné množstvo uloženého MAC na tomto rozhranínachádzajúce sa u pacientov s AMD naznačuje, že haplotyp (Y 402 H) faktora H môže mať oslabenú inhibičnú funkciu na komplement. Špekuluje sa, že faktor H (Y 402 H) môže mať nižšiu väzbovú afinitu pre C 3 b. Preto nie je tak efektívny v inhibícii aktivácie alternatívnej dráhy komplementu ako divoký typ faktora H. Týmto sa RPE a bunky cievovky vystavujú vytrvalému riziku útoku komplementu sprostredkovaného alternatívnou dráhou.0013 Zistilo sa, že nedostatok faktora H v plazme spôsobuje nekontrolovanú aktiváciu altematívnej dráhy pri spotrebe C 3 a často ďalších výsledných komplementámych zložiek ako je C 5. V súlade s týmto objavom je známe, že hladina faktora H sa znižuje pri fajčení, čo je známy rizikový faktor pre AMD (Esparza-Gordillo J, et al. Immunogenetics. 2004 56 77-82).0014 Vsúčasnej dobe neexistuje žiadna overená liečebná terapia suchej vekom podmienenej makulárnej degenerácie a žiadna liečba dostupná pre pokročilú suchú AMD. U vybraných prípadov vlhkej AMD môže byť účinná technika známa ako laserová fotokoagulácia na utesnenie prepúšťajúcich alebo krvácajúcich krvných ciev. Laserová fotokoagulácia však, bohužiaľ, obvykle nenavráti stratený zrak, ale len spomaľuje jeho ďalšiu stratu, a v niektorých prípadoch ju zastavuje. V nedávnej dobe sa fotodynamická terapia ukázala ako účinná na zastavenie abnormálneho rastu krvných ciev u približne jednej tretiny pacientov s vlhkou AMD pri skorom začatí liečby. Vo Visdyne fotodynamickej terapii (PDT) sa do pacientovho oka vstrekuje farbivo, ktoré sa hromadí voblasti úniku moku z ciev vsietnici, a ked sa vystaví nízkoenergetickému laseru, reaguje tak, že utesní presakujúce cievy. Okrem týchto dvoch laserových techník sa na liečbu vlhkej AMD vyvíja niekolko antiangiogénnych terapii, ktoré sa zameriavajú na cievny endoteliálny rastový faktor (VEGF). Len 10 liečených pacientov však vykazuje zlepšenie zraku.0015 Vzhladom na tieto neadekvátne spôsoby liečby vlhkej AMD a na úplný nedostatok dostupných spôsobov liečby pokročilej AMD existuje zrejmá potreba vývoja nových spôsobov liečby tohto vážneho ochorenia. Náš vynález predkladá úplne nový prístup k liečbe tohto vážneho ochorenia.0016 Predkladaný vynález sa týka inhibítorov komplementu na použitie v spôsobe liečby očných ťažkostí alebo ochorení, ako je vekom podmienená makulárna degenerácie (AMD), diabetická retinopatia, očná angiogenéza (ako je očná neovaskularizácia postihujúca tkanivo cievovky,rohovky alebo sietnice) a ďalších očných ťažkostí spojených s aktiváciou komplementu. Liečba AMD zahŕňa aj suchú, aj vlhkú formu AMD.0017 Inhibítory komplementu v predkladanom vynáleze zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na tie,ktoré inhibujú alternatívnu dráhu komplementu, ako je faktor D, properdín, faktor B, faktor Ba a faktor Bb, a klasickú dráhu komplementu ako C 3 a, C 5, C 5 a, C 5 b, C 6, C 7, C 8, C 9 a C 5 b-9.

MPK / Značky

MPK: A61K 48/00, C07K 17/00, C07K 16/18, A61K 38/00, A61K 39/395, A61K 39/00

Značky: dráhy, očných, chorôb, komplementárnej, liečbu, inhibítorov, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/47-e19469-pouzitie-inhibitorov-komplementarnej-drahy-na-liecbu-ocnych-chorob.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie inhibítorov komplementárnej dráhy na liečbu očných chorôb</a>

Podobne patenty