Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka acyíovaných analógov glukagónu a ich medicínskeho využitia, napríklad na liečenie obezity a cukrovky.0002 Obezita a cukrovka sú globálne rastúce zdravotné problémy a sú spojené s rôznymi chorobami, najmä kardiovaskuíámym ochorením (CVD), obštrukčným spánkovým apnoe, cievnou mozgovou príhodou, ochorením periférnych ciev, mikrovaskulárnymi komplikáciami a osteoartritídou.0003 246 miliónov ľudí na celom svete má cukrovku a odhaduje sa, že do roku 2025 bude mat cukrovku 380 miliónov ľudl. Mnohí z nich majú ďalšie rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení, vrátane vysokého/ netyplckého LDL a triglyceridov a nízkeho HDL.0004 S ohľadom na Kardiovaskulárne ochorenia je okolo 50 úmrtnosť ľudí s cukrovkou a chorobnosľ a úmrtnosť súvisiaca s obezitou a cukrovkou podčiarkujú medicínsku potrebu účinných liečebných možností. 0005 Preproglukagón je 158 aminokyselinový prekurzorový polypeptid, ktorý je diferencovane spracovaný v tkanivách na vytvorenie radu štrukturálne príbuzných od proglukagónu odvodených peptidov, vrátane glukagónu (Glu), glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), glukagónu podobného peptidu-2 (GLP-2) a oxyntomodulínu (OXM). Tieto molekuly sú zapojené do celého radu fyziologických funkcií, vrátane glukózovej homeostázy, sekrécie inzulínu, vyprázdňovania žalúdka a intestináíneho rastu, ako aj regulácie príjmu potravy. 0006 Glukagón je 29-aminokyselinový peptid, ktorý zodpovedá aminokyseíinovému 53 až 81 preprogíukagónu a má sekvenciu His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-ArgAla-GIn-Asp-Phe-VaI-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr. Oxyntomodulln (OXM) je 37 aminokyselinový peptid, ktorý obsahuje kompletnú 29 aminokyselinovú sekvenciu glukagónu s oktapeptidovým karboxyterminálnym predĺžením (aminokyseliny 82 až 89 pre-proglukagónu, majúce sekvenciu Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala a označovaný vedľajší peptid 1 alebo dištanćný lP-1 kompletná sekvencia ľudského oxyntomodulínu je teda His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn-Asp-Phe-Val-Gln-TrpLeu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-lle-Ala). Hlavný biologicky aktívny fragment GLP-1 je pro-dukovaný ako 30-aminokyselina, C-terrninálny amidovaný peptid, ktorý zodpovedá aminokyselinám 98 až 127 preproglukagónu.0007 Glukagón pomáha udržiavať hladinu glukózy v krvi väzbou na glukagónové receptory na hepatocytoch,čo spôsobuje, že pečeň uvoľňuje glukózu - uloženú vo forme glykogénu - prostredníctvom glykogenolýzy. Ked sa tieto zásoby vyčerpajú, glukagón stimuluje pečeň na syntézu ďalšej glukózy prostredníctvom glukoneogenézy. Táto glukóza sa uvoľňuje do krvného riečišťa, čím zabraňuje rozvoju hypoglykémie. Navyše bolo preukázané, že glukagon zvyšuje Iipolýzu a znižuje telesnú hmotnosť.0008 GLP-1 znižuje zvýšené hladiny glukózy v krvi zlepšením glukózou stimulovanú sekréciu inzulínu a podporuje chudnutie prostredníctvom zníženia príjmu potravy.0009 Oxyntomodulln sa uvoľňuje do krvi v závislosti od príjmu potravy a v pomere k obsahu kalórií jedla. Mechanizmus účinku oxyntomodulínu nie je veľmi známy. Najmä nie je známe, či účinky hormónu sú sprostredkované výlučne prostrednictvom receptora glukagónu a GLP-1 receptora, alebo prostredníctvom jedného alebo viacerých doteraz neidentitikovaných receptorov.0010 Bolo preukázané, že dalšie peptidy viažu a aktivujú tak glukagónový ako aj GLP-1 receptor (Hjort a kol.,Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124,1994) a potláčajú nárast telesnej hmotnosti a znižujú príjem potravy (W 0 2006/134340 W 0 2007/100535 W 0 2008/101017, W 0 2008/152403, W 0 2009/155257 a W 0 2009/155258). Bolo preukázané, že stabilizácia peptidov poskytuje lepší fannakokinetický proñl pre niekolko liekov, Bolo preukázané, že pridanie najmä jedného alebo viacerých polyetylénglyoolov (PEG) alebo acylových skupín predlžuje polčas rozpadu peptidov, ako je GLP-1 a iné peptidy s krátkou píazmatickou stabilitou.0011 Vo W 0 00/55184 A 1 a W 0 00/55119 sú opísané spôsoby acylácie radu peptidov, najmä GLP-1. Madsen a kol., (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-6132) opisuje GLP-1 acylovaný v polohe 20 (Liraglutid) a poskytuje údaje jeho stability.0012 Bolo preukázané, že stabilizácia 0 XM pomocou PEGylácie a C-terminálnej acylácie zlepšuje farrnakokinetický proñl vybraných analógov vo W 02007/100535, W 008/071972 a v Endocrinology 2009, 150(4), 17121721 od Druce, M.R a kol0013 V poslednej dobe bolo preukázané, že PEGylácia glukagónových analógov má významný účinok na farmakokinetický proñl testovaných zlúčenín (WO 2008/101017), ale tiež ovplyvňuje účinnost týchto zlúčenín.PODSTATA WNÁLEZU 0014 Tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorcaR 1 je H, C 14 alkyl, acetyl, formyl, benzoyl alebo triñuóraoetyl R 2 je OH alebo NHz a Z je peptid Vzorca IX 2 je Vybraté z Aib alebo Ser X 12 je Vybraté z Lys, Arg a Leu X 16 je Vybraté z Arg a Xkde aspoň jeden z X 16. X 17, X 20, X 24, X 27, X 28 a X 30 je Xa kde každý zvyšok X je nezávisle vybratý zo skupiny pozostávajúcej z Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr a 0 mkde bočný reťazec aspoň jedného zvyšku X je konjugovaný k Iipolilnému substituentu vzorcaZ 1, kde Z 1 je lipotilná skupina konjugovaná priamo na bočný reťazec X alebo(ii) 2122, kde Z je Iipoñlná skupina, Z 2 je medzernik, a Z 1 je konjugovaná na bočný reťazec X cez Z 30015 X 30 môže byt prítomné alebo môže chýbať. V tých uskutočneniach, kde X 30 je prítomné, môže byt žiaduce aby bolo Lys.0016 V niektorých uskutočneniach, akýkoľvek zvyšok X, a špeciálne akýkoľvek zvyšok X, ktorý je konjugovaný na lipoñlný substituent, je nezávisle vybratý z Lys, Glu alebo Cys.0018 Konkrétne kombinácie zvyškov, ktoré môžu byt prítomné V peptide všeobecného Vzorca I zahŕňajú nasledujúceX 16 je Ser, X 20 je His, X 24 je Glu a X 27 je Leu X 17 je Lys, X 20 je His, X 24 je Glu a X 28 je Ser X 17 je Lys, X 20 je Lys, X 24 je Glu a X 27 je Leu alebo X 17 je Cys, X 20 je Lys, X 24 je Glu a X 27 je Leu.0019 Môže byt žiaduce, aby peptid vzorca l obsahoval len jednu aminokyselinu typu, ktorá má byt derivatizovaná pridaním Iipoñlného substituenta. Napríklad, peptid može obsahovat len jeden Lys zvyšok, len jeden Cys zvyšok alebo len jeden Glu zvyšok pre lipoñlný substituent na to, aby bol konjugovaný k tomuto zvyšku.0020 zlúčeniny podľa vynálezu môžu niest jeden alebo viac intramolekulárnych mostíkov v peptidovej sekvencii vzorca l. Každý takýto mostík je vytvorený medzi bočnými retazcami dvoch aminokyselinových zvyškov vzorca I, ktoré sú zvyčajne oddelene troma aminokyselinami v lineárnej aminokyselinovej sekvencii (t.j. medzi aminokyselinou A a aminokyselinou A 4).0021 Konkrétnejšie može byť mostík vytvorený medzi bočnými reťazcami zvyškových párov 16 a 20, 17 a 21, 20 a 24, alebo 24 a 28. Tieto dva bočné reťazce môžu byť navzájom spojené prostredníctvom iónových interakcil, alebo kovalentnými väzbami. Takže tieto páry zvyškov môžu obsahovat opačne nabité bočné reťazce za účelom vytvorenia solných mostíkov prostredníctvom iónových interakcií. Napríklad, jeden zo zvyškov môže byt Glu alebo Asp, zatial čo druhý môže byt Lys alebo Arg. Tieto páry, Lys a Glu a Lys a Asp, môžu byt tiež schopné reakcie za vzniku Iaktámového kruhu.0022 Príklady vhodných párov zvyškov v polohách 16 a 20 zahŕňajú0023 Príklady vhodných párov zvyškov v polohách 17 a 21 zahŕňajú0024 Príklady vhodných párov zvyškov v polohách 20 a 24 zahŕňajú0025 Príklady vhodných párov zvyškov v polohách 24 a 28 zahŕňajú0026 Párovanie Lys a Glu, napr. za tvorby Iaktámového kruhu, môže byť zvlášť žiaduce, najma medzi polohami 24 a 28.0027 Je zrejmé, že zvyšok zapojený do intramolekulárneho mostika nemôže tiež byt derivatizovaný lipotilným substituentom. Takže, ak zvyšok X je zapojený do intramolekulárneho mostíka, aspoň jeden z ostatných zvyškov X je konjugovaný na Iipopñlný substituent alebo substituenty.0028 Bez viazania akoukoľvek konkrétnou teóriou, sa predpokladá, že tieto intramolekulárne mostíky stabilizujú alfa helikálnu štruktúru molekuly a tak zvyšujú účinnost a/alebo selektivitu k GLP-1 receptoru a prípadne tiež glukagónovému receptoru.0029 Zlúčenina môže mat vzorecR je H, C 14 alkyl, acetyl, forrnyl, benzoyl alebo trifluóraoetyl R 2 je OH alebo NH 2 a Z je peptid vzorca IlaX 28 je Vybraté zo Ser, Lys a Arga kde každý zvyšok X je nezávisle vybratý zo skupiny pozostávajúcej z Glu, Lys a Cys kde bočný reťazec aspoň jedného zvyšku X je konjugovaný na Iipoñlný substituent vzorca(í) Z 1, kde Z 1 je Iipoñlná skupina konjugovaná priamo na bočný reťazec X alebo(ii) 2122, kde Z je Iipoñlná skupina, Z 2 je medzerník, a Z 1 je konjugovaný na bočný reťazec X cez Z 2.0030 Alternatívne môže mat zlúčenina vzorec Ri-z-R kdeR je H, C 14 alkyl, acetyl, formyl. benzoyl alebo trifluóracetyl Rzje OH alebo NH 2 a Z je peptid vzorca llbX 12 je Vybraté z Lys, Arg a Leu X 16 je Vybraté zo Ser a XX 28 je Vybraté zo Ser, Lys a Arga kde každý zvyšok X je nezávisle vybratý zo skupiny pozostávajúca z Glu, Lys a Cys kde bočný reťazec aspoň jedného zvyšku X je konjugovaný na Iipoñlný substituent vzorca(i) Z 1, kde Z 1 je Iipofilná skupina konjugovaná priamo na bočný reťazec X alebo(ii) 2122, kde Z 1 je Iipofllná skupina, Z 2 je medzerník, a Z 1 je konjugovana na bočný reťazec X cez Z 2

MPK / Značky

MPK: A61K 38/26, A61P 5/48, C07K 14/605

Značky: glukagónu, analogy, acylované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/47-e18747-acylovane-analogy-glukagonu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Acylované analógy glukagónu</a>

Podobne patenty