Konjugáty enantiomérne čistej (4S,8S)- a (4R,8R)-4-p-benzyl-8-metyl-3,6,9-triaza -3N, 6N, 9N-trikarboxymetyl-1,11-undekánovej kyseliny s biomolekulami, spôsob ich prípravy a použitie na prípravu farmaceutických prostriedkov

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka predmetov, uvedených v patentových nárokoch konjugátov enantiomérne čistých (4 S,8 S)- a (4 R,8 R)-4-p-benzyl-8-metyl-3,6,9-tríaza-3 N,°N,9 N-trikarboxymetyl-1,1 l-undekándikyselín sbiomolekulami, ich prípravy a ich použitia na prípravu farma ceutických prostriedkov na rádiodiagnostiku, rádioterapíu alebo NMR-diagnostiku.Použitie rádiofarmák na diagnostické a terapeutické účely V biologickom a lekárskom výskume je už dlho známe. Rádíofarmaká sa používajú predovšetkým na zobrazovanie určitých štruktúr,ako je napríklad kostra, orgány alebo tkanivá. Diagnostické použitie týchto rádioaktívnych činidíel je založené na tom, že po aplikácii sa hromadia v daných štruktúrach pacientovho tela,ktoré majú byť skúmané. Tieto lokálne sa hromadiace rádioaktívne činídlá sa potom môžu detegovať, snimat alebo scíntigraficky zobrazovať. Rozloženie a relatívna intenzita detegovaného rádioaktívneho činídla vyznačuje miesto vštruktúre, v ktorom sa rádioaktívne činidlo nachádza a môže zobraziť prítomnosť anomálií v štruktúrach a v ich funkcii, prítomnosť patologických zmien, atď.Podobným spôsobom sa pacientovi môžu rádiofarmaká podávať ako terapeutické činídlá, aby sa ožiarili určité choré tkanivá alebo oblasti. Takáto terapia vyžaduje prípravu rádioaktívnych terapeutických činidiel, ktoré sa hromadia v určitých štruktúrach, orgánoch alebo tkanivách. Jedným z činidiel, vyvinutých na terapiu ne-Hodgkinovho lymfómu ñrmou IDEC Pharmaceuticals Corp., je Zevalin® (pozri napríklad Cancer (2002), február 15 94 (4 suppl.) 1349-57). Rádioaktívnym iónom je tu B-emitujúce 9 °Y, ktoré je pomocou chelatačného činidla(metylsubstítuovaného derivátu kyseliny dietylén-triamín-pentaoctovej (MX -DTPA viazané na tumoršpecifickú protilátku.Nukleáma magnetické rezonancia (NMR) je dnes široko používaná metóda lekárskej diagnostiky, ktorá je využívaná na in viva zobrazovanie pri nej sa meraním magnetických vlastností protónov vody v telesných tekutínách môžu zobrazovať cievy atelesné tkanivá(vrátane nádorov). Používajú sa pritom napríklad kontrastné látky, ktoré ovplyvnením určitých NMR-parametrov protónov vtele (napríklad relaxačných časov T 1 a T 2) zosilňujú kontrast výsledných obrazov alebo ich až vtedy robia čitateľnými. Používajú sa predovšetkým komplexy paramagnetických iónov, ako sú napríklad komplexy, ktoré obsahujú gadolínium (napríkladMagnevist®), pretože paramagnetické ióny ovplyvňujú skrátenie relaxačnej doby.Pre ich vysokú toxicitu nie je možné paramagnetické íóny, napríklad Cid, Mu, Ct, Fe a Cu, aj mnohé kovové rádionuklidy, použiť vo voľnej forme ako roztoky. Aby tieto íóny boli vhodné na použitie in vivo, zvyčajne sa komplexujú. Tak napríklad v spíse EP-A- 0 071 564 je ako kontrastné činidlo pre NMR-tomograñu medzi iným opísaná meglumínová soľ gadolínium(III)-komplexu kyseliny dietyléntriamínpentaoctovej (DTPA). Preparát obsahujúci tento komplex je na svete prvým schváleným NMR-kontrastným činidlom pod názvom Magnevist®. Toto kontrastné činidlo sa po intravenóznej aplikácii extraceluláme distribuuje a glomerulárnou sekréciou sa vylúči obličkami. Prechod intaktnými bunkovými membránami nie je prakticky pozorovaný. Magnevist® je vhodný predovšetkým na zobrazovanie patologickýchoblastí (napríklad oblastí zápalu alebo nádorov).Známe rádíoterapeutiká a kontrastné činidlá však nie je možné použiť vo všetkých prípadoch. Mnohé z týchto činidiel sa distribuujú do celého extracelulámeho priestoru tela. Aby sa zvýšila účinnosť týchto činidiel v in vivo diagnostike i vterapii, boli uskutočnené pokusy zvýšiť špecifickosť a selektívnosť napríklad voči cieľovým bunkám alebo požadovaným oblastiam a štruktúram tela. Tieto vlastnosti je možné zlepšiť napríklad napojením kovových komplexov na biomolekuly podľa principu drug-targetting. Ako biomolekuly sa tu ponúkajú plazmaproteíny,protilátky, ich fragrnenty, hormóny, rastové faktory a substráty pre receptory a enzýmy(napríklad spis W 0 97/ 12850, Institut ñir Diagnostikforschung, FU Berlin). V mnohých prípadoch však napríklad špecifickost voči nádorom (nádorové obohatenie) nie je doterazdostatočne vysoká, čo je dôležité predovšetkým v rádioimunoterapíi.Ďalej je vhodné poskytnúť také činidlá pre diagnostiku aterapiu, ktoré by pri čo možno najvyššej cieľovej špeciñckosti mali veľkú stabilitu in vivo pre komplexované kovové íóny, ktoré sú väčšinou toxické.Úlohou predloženého vynálezu preto bolo poskytnúť nové činidlá pre rádiodiagnostiku a NMR diagnostiku, ako aj pre rádioterapiu, ktoré by nevykazovali uvedené nevýhody, a predovšetkým,ktoré by mali vysokú stabilitu in vivo, boli by dobre znášané a ktoré by predovšetkým vykazovali špeciñckosť voči orgánom. Na jednej strane by retencia v skúmaných nádorových tkanivách alebo orgánoch mala byt dostatočné, aby sa pri nízkom dávkovaní získala postačujúca kvalita obrazov, nevyhnutná pre diagnózu, alebo aby sa získalo dostatočné ožiarenie, nutne pre terapiu.Na druhej strane je však nutné, aby sa zaručilo následné, čo možno rýchle a úplné vylúčeniekovov z tela. Ďalej by kontrastné látky pre NMR mali vykazovať vysokú relaxivitu protónov,ktorá by umožňovala zvýšenú intenzitu signálu pri zníženej dávke. Uskutočnili sa rôzne pokusy zlepšit vlastnosti biomodiñkovateľných derivátov DTPACummins a spolupracovníci napríklad podrobne opisujú syntézu metylsubstituovaných derivátov DTPA, ktore možno naviazať napríklad na protilátky (A Convenient Synthesís of Bifunctional Chelating Agents Based on Diethylenetriaminepentaacetic Acid and Their Coordinatíon Chemistry with Yttrium, Bioconjugate Chemistry (1991), 180-186 Brechbiel a spol.,Synthesís of (1-(p-isothiocyanatobenzyl) Derivatives of DTPA and EDTA. Antibody Labeling and Tumor-Irriaging Studies, Inorg. Chem. (1986), 25, 2772-2781). V patentovej prihláške W 0 88/01618 (Gansow a spol.) je opísaná DTPA, ktorá má metylový substítuent v polohe 8 a jeden para-ñinkcionalizovaný benzylový substituent v polohe 4.Patentová prihláška W 0 01/41743 firmy IDEC Pharmaceutical Corporation opisuje regioselektívnu syntézu zlúčeniny I, vychádzajúcu z Boc-chráneného (S)-p-nitrofenylalanínu a jedenkrát chráneného diamínu. Stereogénne centrum v polohe 4 tejto zlúčeniny je opísané ako(S)-konfigurácia konfigurácia stereogćnneho centra v polohe 8 nie je definovaná.Ako už bolo uvedené, MX-DTPA je zložkou prípravku ZEVALIN®, používaného na terapiu neHodgkinovho lymfómu. Taktiež tu je ako chelatačný ligand použitá zmes (4 S,8 R)- a (4 S,8 S)MX-DTPA.McMurry a spolupracovníci (J. Med. Chem., (1998), 5 L, 3546-3549) ukázali, že cyklohexylsubstituované DTPA, substituované nítrobenzylom, majú vďaka rígidnej a rozmernej štruktúre cyklohexánového kruhu výhodnú konfiguráciu. Zlúčenina vzorca II (čo platí ípre jejenantiomćr) má tak vyššiu stabilitu in vitro aj in vivo než ako má Zlúčenina vzorca III.No, N°I Ž ~ / cooH HOOC/N /coon °°° J NE J J j COOH HOOC HOOC coon N 000 °°°Hoci MX-DTPA (I) má dobre preštudované a prijateľné vlastnosti- napriklad zvýšenú stabilitu komplexu v porovnani s nesubstituovanou DTPA - je stále potrebné, aby sa stabilita in vivo kovového komplexu ďalej zvýšila a aby sa poskytlo činidlo pre diagnózu i terapiu, ktoré by bolo čo najbezpečnejšie.Teraz sa prekvapujúco zístilo, že deriváty MX-DTPA, do ktorých bol enantioselektívne zavedený (do polohy 8) pomerne malý metylový substítuent, sú vo vhodnej konfigurácii zreteľnein vitro termodynamicky stálejšie ako je zmes díastereomérov vzorca (IV) (pozri nižšie).

MPK / Značky

MPK: A61K 51/00, A61K 49/06

Značky: přípravu, čistej, farmaceutických, použitie, 4s,8s, kyseliny, enantiomérne, 9n-trikarboxymetyl-1,11-undekánovej, biomolekulami, spôsob, konjugáty, přípravy, prostriedkov, 4r,8r)-4-p-benzyl-8-metyl-3,6,9-triaza

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/47-e11285-konjugaty-enantiomerne-cistej-4s8s-a-4r8r-4-p-benzyl-8-metyl-369-triaza-3n-6n-9n-trikarboxymetyl-111-undekanovej-kyseliny-s-biomolekulami-sposob-ich-pripravy-a-pouzitie-na-pripravu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Konjugáty enantiomérne čistej (4S,8S)- a (4R,8R)-4-p-benzyl-8-metyl-3,6,9-triaza -3N, 6N, 9N-trikarboxymetyl-1,11-undekánovej kyseliny s biomolekulami, spôsob ich prípravy a použitie na prípravu farmaceutických prostriedkov</a>

Podobne patenty