Prekurzory excitačných aminokyselín

Číslo patentu: E 5255

Dátum: 06.06.2003

Autori: Monn James Allen, Moher Eric David

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález poskytuje syntetické prekurzory excitačnej aminokyseliny, (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S 4-metyltio-2-aminobutanonyl)amino-2,2 dioxo-2 A 5-tiabicyklo 3.1.0 hexán-4,6-dikarboxylovej kyseliny, a ich farmaceuticky prijatelných solí. Tento vynález sa ďalej týka použitia prekurzora alebo jeho farmaceuticky prijateľných solí a farmaceutických prostriedkov, ktoréobsahujú prekurzor alebo jeho farmaceuticky prijateľné soli, na liečenie0002 Liečenie neurologických alebo psychiatrických porúch, ako je chorobná úzkosť, sa viaže na selektívnu aktiváciu metabotropných excitačných receptorov aminokyselín. Napríklad ()-4-amino-2-sulfonylbicyklo 3.l.0 hexán 4,6-dikarboxy|ová kyselina je opísaná v US patente č. 5 688 826 (ďalej len patent 826), vydanom 18. novembra 1997, ako aktívny agonista receptora mGluR 2. Okrem toho ()-2-amino-4-fluórbicykIo 3.1.0 jhexán-Zô-dikarboxylová kyselina je opísaná v US patente č. 5 958 960 (ďalej len patent 960), vydanom 28. septembra 1999, ako aktívny agonista receptora mGluR 2.0003 Tento vynález poskytuje prekurzorové formy agonistických zlúčenínreceptora mGluR 2, ktoré zosílňujú účinok príslušnej základnej zlúčeniny in vivo, a produkujú vyššiu orálnu expozíciu základnej zlúčeniny. Zlúčeníny podľa tohto vynálezu predstavujú najlepší prístup na udržiavanie bezpečnosti a účinnosti skôr opísaných agonistov receptora mGluR 2 pri zvýšenej orálnej biologickej0004 Syntetické excitátory aminokyselinových prekurzorov a spôsoby ich prípravy sú opisané vPCT prihláškach sériových čísiel PCT/US 01/45866 a0005 W 0 93/06127 je zameraný na renínové inhibítory aminokyselinových prekurzorov, J. Med. Chem. 35, 1764 až 1773 je zameraný na vysoko rozpustné chinolónové prekurzory, Anti-Cancer Drug Design 14, 539 až 548 je zameraný na aminokyselinové prekurzory amino-kombretastatínov, Mol. Cancer Ther. 1, 239 až 246 je zameraný na aminokyselinové prekurzoryPodstata vynálezu 0006 Tento vynález poskytuje zlúčeninu, ktorou je (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S-4 metýltio-2-aminobutanonýl)amino-2,2-dioxo-2 A 6-tiabicyklo 3.1.0 hexán-4,6 dikarboxylová kyselina alebo jej farmaceutický prijatelná soľ.0007 Tento vynález poskytuje monohydrát (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S-4 metýltio-2-aminobutanonyl)amino-2,2-dioxo-2 A°-tiabicyklo 3.1.0 hexán 4,6 dikarboxýlovej kyseliny.0008 Ďalším aspektom predmetného vynálezu je poskytnutie farmaceutickej formulácie obsahujúcej v spojení sfarmaceuticky prijateľným nosičom, riedidlom alebo pomocnou látkou, (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S-4-metyltio 2-aminobutanonýl)-amino-Z,2-dioxo-2 A 5-tiabicyklo 3.1.Ohexán~ 4,6 dikarboxylovú kyselinu alebo jej farmaceutický prijateľnú sol.0009 Ďalší aspekt predmetného vynálezu poskytuje použitie (1 R,4 S,5 S,6 S)4-(2 S-4-metýltio-2-aminobutanonyI)amino-2,2-dioxo-2 A 6-tiabicýkIo 3.1.0 hexán-4,6-díkarboxylovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli navýrobu liečiva na podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca ll.0010 Ďalší aspekt predmetného vynálezu poskytuje použitie (1 R,4 S,5 S,6 S)4-(2 S-4-metýltio-2-aminobutanonyI)amino-2,2-dioxo-2 Aô-tiabicýkloj 3.1.0 hexán-4,6-dikarboxylovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli navýrobu liečiva na liečenie neurologickej poruchy u pacienta.0011 Ďalší aspekt predmetného vynálezu poskytuje použitie (1 R,4 S,5 S,6 S)4-(2 S-4 -mety|tio-2 -aminobutanonyl)amino-2,2-dioxo-2 A 6-tiabicýklo 3.1.0 hexán-4,6-dikarboxylovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli navýrobu liečiva na liečenie psychiatrickej poruchy u pacienta.0012 (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S-4-metyltio-2-aminobutanonyl)-amino-2,2 dioxo-2 A°-tiabicyklo 3.1.0 hexán-4,6-dikarboxylová kyselina sa môže pripravovať spôsobom, ktorý je analogický spôsobu známemu v chemickom odbore na produkciu štruktúrne analogických heterocyklických zlúčenin alebo novým spôsobom tu opísaným. Takéto procesy a medziprodukty vhodné na výrobu (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S-4-metyltio-2-aminobutanonyl)amino-2,2-dioxo 2 A 5-tiabicykIo 3.1.0 hexán-4,6-dikarboxylovej kyseliny, ako je definovaná vyššie,sú ilustrované ďalej uvedenými postupmi, v ktorých, pokial nie je uvedené inak, významy všeobecných radikálov sú definované, ako je tu uvedené. 0013 Spôsob prípravy (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S-4-metyltio-2-aminobutanonyl)amino-2,2-dioxo-2 A 6-tiabicyk|o 3.1.0 jhexán-4,ö-dikarboxylovej kyselinyzahrňuje acyláciu zlúčeniny vzorca iiv ktorom x je S 02, R je vodík a R je vodík zodpovedajúcim aminoacylom vzorca lllPgN-A- (m),v ktorom Pg je skupina chrániaca dusík a A je metionylpotom pre akýkoľvek z vyššie uvedených postupov, pokial je funkčná skupinachránená použitím chrániacej skupiny, chrániaca skupina sa odstránipotom pre akýkoľvek zvyššie uvedených postupov pokiaľ je požadovaná farmaceutický prijatelná soľ (1 R,4 S,SS,6 S)-4-(2 S-4-metyltio-2 aminobutanonyl)amino-2,2-dioxo-2 As-tiabicyklo 3.1.0 hexán-4,6-dikarboxylovejkyseliny, nechá sa reagovat bázická forma (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S-4-metyltio-2 EP 1 517 915 33 O 57 IHaminobutanonyI)amino-2,2-dioxo-ZAG-tiabicyklojíš.1.0 hexán-4,6-dikarboxylovej kyseliny skyselinou poskytujúcou farmaceutický prijateľný protiión alebo reaguje kyslá forma (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S-4-metyltio-2-aminobutanonyI)amino-2,2-dioxo-2 A 5-tiabicyklo 3.l.0 hexán-4,6-dikarboxylovej kyseliny s bázou,ktorá poskytuje farmaceutický prijateľný katión alebo pre zwitterionovú(1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S-4-metyltio-2-aminobutanonyI)amino-2,2-dio×o-2)°tiabicyklo 3.1.0-hexán-4,6-dikarboxylovú kyselinu, neutralizuje sa forma adičnej soli (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S 4-metyltio-2-aminobutanonyI)amino-2,2-dioxo-2 A 5 tiabicyklo 3.1.0 hexán-4,6-dikarboxylovej kyseliny skyselinou alebo forma adičnej soli (1 R,4 S,5 S,6 S)-4-(2 S-4-metyltio-2-aminobutanonyl)amino-2,2 dioxo-2 A 5-tiabicyklo 3.1.Ohexán-4,6-dikarboxylovej kyseliny sbázou alebo akýmkoľvek iným obvyklým postupom.0014 Bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné prekurzory zlúčenin, ktoré sú selektívnymi agonistami metabotropných glutamátových receptorov, a preto sú vhodné na liečenie chorôb centrálnej nervovej sústavy,ako sú neurologické choroby, napríklad neurodegeneratívne choroby, a ako antipsychotiká, anxiolytiká, na odvykanie drogám, ako antidepresíva, antikonvulzanty, analgetiká a antiemetiká.0015 Tento vynález zahrňuje farmaceutický prijateľné soli (1 R,4 S,5 S,6 S)-4(2 S-4-metyltio-2 -aminobutanonyI)amino-2,2-dioxo-2 A 5-tiabicyklo 3.l .0 hexán 4,6-dikarboxylovej kyseliny. Tieto soli môžu existovať v spojení s kyslými alebo bázickými časťami molekuly a môžu sa vyskytovať ako adičné soli s kyselinami,primárne, sekundárne, terciárne amónne soli alebo kvartérne amóniove soli,ako soli alkalických kovov alebo ako soli kovov alkalických zemín. Adičné soli s kyselinami sa obvykle môžu pripravovať reakciou kyseliny s (1 R,4 S,5 S,6 S)-4(2 S 4 -metyltio-2 -aminobutanonyl)amino-2,2-dioxo-2 Ae-tiabicyklo 3.1.0 hexán 4,6-dikarbo×ylovou kyselinou. Alternatívne sa adičné soli s kyselinou môžu pripravovať reakciou predposlednej zlúčeniny (chráneného medziproduktu)spribližne ekvivalentným množstvom kyseliny na produkciu zodpovedajúcej

MPK / Značky

MPK: C07K 5/00

Značky: excitačných, aminokyselin, prekurzory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/46-e5255-prekurzory-excitacnych-aminokyselin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Prekurzory excitačných aminokyselín</a>

Podobne patenty