Kortexolón-17alfa-propionát v kryštalickej forme I

Číslo patentu: E 19922

Dátum: 24.07.2008

Autori: Moro Luigi, Ajani Mauro

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Je známe, že deriváty kortexolónu, v ktorých je hydroxyskupína v polohe C-l 7 a esteriñkovana kyselinou s krátkym alifatickým reťazcom alebo aromatickou kyselinou aEP 1421099 opisuje kortexolón l 7 a-propionát a 9,11-dehydro-kortexolón l 7-a-butanoát, pokial ide o vysokú antiandrogénnu biologickú aktivitu preukázanú in vitro a in vivo na zvieratách.V publikácii Gardi et al., Gazz. Chim. It. 63, 43 1,1963 a US patente 3 152 154 je opísaný spôsob prípravy vyššie uvedených derivátov, ktorý umožňuje transformáciu kortexolónu alebo transfonnácíu 9,11-dehydrokortexolónu na intemiediámy ortoester za použitiaortoesterov, ktoré sú na trhu dostupné ako zmes aprotických rozpúšťadiel, ako cyklohexánu a DMF, za prítomnosti kyslého katalyzátora (napríklad PTSA.H 2 O). Takto získanýíntermediámy ortoester je možné použit tak, ako je, alebo po prečistení, ktoré sa uskutočňuje tak, že sa suspenduje v rozpúšťadle schopnom solubilizovať nečistoty, prednostne V alkoholoch. Požadovaný monoester sa získa následnou hydrolýzou vo vodne-alkoholickomroztoku pufrovanom na pH 4 až 5, prednostne v acetátovom pufre.Taká syntéza je znázomená v nasledujúcej schéme 1Takto získané monoestery však sú za reakčných podmienok nestabilné a v dôsledku toho sa snimi nie ľahko manipuluje a zložito sa izolujú (R. Gardi et al Tetrahedron Letters, 448, 1961).K tejto nestabilite dochádza predovšetkým kvôli sekundárnej reakcii, pri ktorej saesteriñkujúca acylskupina premiesti z polohy 17 do polohy 21.Je teda známe, že získanie vyššie uvedených monosteterov s takou chemíckou čistotou, aby mohli prejsť biologickými testami, vyžaduje na konci syntézy použitie puriñkačného postupu, ktorý sa obvykle uskutočňuje stĺpcovou chromatograñou.V US 3 152 154 sa ďalej uvádza, že hydrolýza diesteru V bázickom prostredí nie jeTeraz sa s prekvapením zistilo, že pri príprave 17 a monoesterov kortexolónu alebo jeho 9,1 1 dehydroderivátov je možné efektívne využít alkoholytickú reakciu za použitia lipázy z Candida ako biokatalyzátora.Skutočne sa zistilo, že k takej enzymatickej alkoholýze 17,21-diesteru kortexolónu alebo jeho 9,11-dehydroderivátu dochádza selektívne v polohe 21 pri presune zodpovedajúcehomonoesteru v polohe 17 podľa nasledujúcej schémy 2Chemoselektivita tejto špeciálnej enzymatickej reakcie za podmienok alkoholýzy podľa tohtovynálezu otvára nové perspektívy pre výrobu V priemyselnom merítku s vyššími výťažkamil 7 oL-monoesterov, než aké sú pri spôsoboch už známych z literatúry.Diestery, ktoré slúžia ako substrát pri reakcii podľa tohto vynálezu, je možne pripravovať podľa doterajšieho stavu techniky, napríklad spôsobom opísaným v Bĺľumer, Joumal of American Chemical Society, 75, 3489, 1953, ktorý Innožňuje esteriñkáciu kortikosteroidov lineámou karboxylovou kyselinou za prítomnosti jej anhydridu a monohydrátu PTSA.Vynález sa teda týka spôsobu prípravy kortexolón-l 7 or-propionátu v kryštalickej forme III, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca IIkde R predstavujeCHg-CHZ, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca ROH, kde R predstavuje líneámy alífatický reťazec, ktorý obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka, prednostne Cj-Cg alkyl, za prítomnosti lipázy z Candida.Lipáza z Candida používaná ku katalyzovaniu spôsobu podľa tohto vynálezu je prednostnezvolená z lipázy z Candída cylíndracea (CCL) a lipázy z Candída antarctica typu B (CALB).Je preukázané, že lípáza z Candida, a najmä jedna z lipáz z Candida cylíndracea alebo Candida antarctica, je na rozdiel od prasacej pankreatickej lipázy (PPL) a jednej z lipáz z Pseudomonasfluorescens (PFL), o ktorých sa ukázalo, že sú takmer neúčinné, schopnáselektívne hydrolyzovať esterovú funkčnú skupinu v polohe 21. Množstvo tohto enzýmuvypočítane vzhľadom k Východziemu substrátu sa môže líšit V závislosti od typu použitého enzýmu. Konkrétne sa tento enzým prednostne používa V množstve v rozmedzí 100 až l 000 000 U/mmol, výhodnejšie V rozmedzí l 000 až 1 000 000 U/mmol V prípade CCL a Vrozmedzí 100 až 100 000 U/mmol v prípade CALB. Ešte výhodnejšie je tento enzýmĎalej bola z ekonomického/priemyselného hľadiska preukázaná možnosť opätovnéhopoužitia takých enzýmov V niekoľkých cykloch bez zníženia katalytickej aktivity.Koncentrácia východzích diesterov vzorca II je prednostne v rozmedzí asi 0,01 až 0,l 5 M,výhodnejšie asi 0,025 M.Spôsob podľa vynálezu sa prednostne uskutočňuje za prítomnosti organického rozpúšťadla, výhodnejšie aprotického organíckého rozpúšťadla.Toto rozpúšťadlo je prednostne zvolené z toluénu, acetonítrilu, tetrahydrofuránu,dichlórmetánu a/alebo chlóroformu.a tohto vynálezu je prednostne zvolený z metanolu, etanolu, butanoluTento alkohol je prednostne prítomný V množstve V rozmedzí od asi 0,5 do asi 50 mol na mol východzieho substrátu, výhodnejšie 5 mol na mol substrátu.Spôsob podľa vynálezu sa prednostne uskutočňuje za konštantného miešania do rozpusteniavýchodzieho diesteru vzorca II. Potom sa použitý enzým odstráni filtrácíou, prednostnefiltráciu cez látku Celite a po odparení rozpúšťadla za nízkeho tlaku sa získa monoesterReakčná dobaje pri tomto spôsobe obvykle V rozmedzí 20 až 150 hodín, prednostne Vrozmedzí 24 až 72 hodín, a reakčná teplota je prednostne V rozmedzí asi lO až 48 °C,výhodnejšie V rozmedzí 20 až 32 °C.

MPK / Značky

MPK: C12P 33/00, A61K 31/573, C07J 5/00, A61P 5/28

Značky: formě, kryštalickej, kortexolón-17alfa-propionát

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/46-e19922-kortexolon-17alfa-propionat-v-krystalickej-forme-i.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kortexolón-17alfa-propionát v kryštalickej forme I</a>

Podobne patenty