Deriváty, terciálneho 8-hydroxychinolín-7-karboxamidu a ich použitie

Číslo patentu: E 19012

Dátum: 28.12.2010

Autori: Del Sordo Simone, Gagliardi Stefania, Mailland Federico, Legora Michela

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález poskytuje nové deriváty terciálneho 8-hydroxychinoIín-7 karboxamidu ajeho farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú užitočné ako antimykotické činidlá, a spôsob ich prípravy. Konkrétne boli tieto zlúčeniny testované voči Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger a Scopulariopsis Brevicaulis. Mnoho z týchto zlúčenín je tiež účinných voči druhom Candida ako je Candida Albicans a Candida Glabrata.0002 Patogénne huby môžu byť rozdelené do dvoch kategórií huby, ktoré sú schopné vyvolať ochorenia ubežných subjektov, amenej invazívne huby, ktoré sú schopné produkovať ochorenia len u kriticky chorých hostitelov. V posledných dvoch dekádach bol výrazný nárast vo výskyte invazívnych oportúnnych hubových infekcií a súvisiacej chorobnosti a úmrtnosti. Je to hlavne vzhľadom na významný pokrok v modernej medicíne, ktorá zvýšila prežitie kritických pacientov ako sú pacienti vjednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS) s intravaskulárnymi a urinárnymi katétrami, s úplnou parenterálnou výživou hemodialýzou alebo napojených na dýchacie systémy.0003 Druhy Candida obyčajne spôsobujú nozokomiálne infekcie kNného toku upacientov vJIS. Výskyt hospitalizácií vUK skandidémiou je okolo 3 na 100 000 lôžkových dní a 40 až 52 zo všetkých prípadov sa nachádza v JIS (Schelenz S,. J. Antimicrob. Chemother. 2008 61 Suppl 1, 31 - 34). Tento druh mykóz je často spojený svýraznou chorobnosťou a úmrtnosťou. Podiel úmrtnosti je okolo 38 , hoci sa môže meniť od 5 až 71 . Vpriebehu posledných rokov bol rastúci výskyt invazívnej pľúcnej aspergilózy u pacientov prijatých v JIS. Výskyt tejto choroby je v rozsahu od 0,3 do 5,8 s podielom úmrtnosti prekračujúcim 80 (Trof R. J. et al, lntensive Care Med.,2007 33, 1694-1703). Kriticky chorí pacienti sú vystavení riziku vývoja narušenia imunoregulácie počas ich pobytu vJIS, čo spôsobuje, že sú náchylnejší na hubové ochorenia. Opisujú sa rizikové faktory ako je chronické obštrukčné ochorenie pľúc,predĺžené užívanie steroidov, pokročilé ochorenie pečene, náhrada funkcie obličiek, stav blízky utopeniu, diabetes melitus.0004 Tiež bol dramatický nárast v počte pacientov s oslabeným imunitným systémom hlavne voblasti transplantácii orgánov akostnej drene, sautoimunitnými syndrómami a syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) a onkológie.0005 U približne 40 populácie s transplantovanou kostnou dreňou sa vyvinie invazlvna hubová infekcia (Khan S.A., Vlñngard J. R., Natl. Cancer lnt. Monogr. 2001 29,31 - 36). Druhy Candida aAspergiIIus sú najčastejšími patogénmi zodpovednými za nozokomiálne povrchové a invazívne mykózy v hematologických zhubných nádoroch a kostnej dreni transplantovaných pacientov. U týchto pacientov je úmrtnosť spojená so systémovou kandidózou veľmi vysoká ( 50 - 90 ). V súvislosti s transplantáciou pevných orgánov infekčné komplikácie sú častejšie u pacientov stransplantáciou pľúc. Okrem imunosupresívneho režimu sa zvýšená citlivosť objavuje z dôvodu neustáleho vystavenia vonkajšiemu prostrediu. Paralelne s intenzitou imunosupresívnej liečby sa prvý deň po chirurgickej operácii môžu vyskytnúť invazívne hubové infekcie, ich frekvencia je najvyššia vprvých dvoch mesiacoch a klesá po 6 mesiacoch, ale môžu sa vyskytnúť aj rok po transplantácii (Hamacher J. et al, Eur. Respir. J., 1999 13, 180 - 186).0006 Invazívne hubové infekcie sú časté aj pri transplantácii iných druhov pevných orgánov ako sú transplantáty obličiek a pečene, u ktorých sa uvádza výskyt od 5 do 500007 Mykózy sú jednou z hlavných príčin úmrtnosti pacientov s AIDS a výskyt a vážnosť týchto infekcií rastie s progresiou ochorenia a následným zhoršením imunity sprostredkovaným T-bunkami. Výskyt rôznych mykóz úzko súvisí s endemickými oportúnnymi hubami prítomnými v oblasti rezidencie. Vo všeobecnosti povedané,najčastejšie mykózy, ktoré napádajú pacientov s AIDS sú histotoplazmózy, blastomykózy,kokcidioodomykózy a parakokcimykózy (Sarosi G.A., Davies S.F., West J. Med., 164, 3350008 Extrémne bežné sú tiež mukózne Candida infekcie. U bežných pacientov sú tieto infekcie obmedzené, ale u pacientov so zníženou imunitou sa stávajú vysoko invazívnymi,ktoré majú za následok postupné a rozsiahle rozšírenie.0009 Okrem toho v posledných rokoch je evidentný nárast mykóz, ktoré sú rezistentné na súčasnú terapiu. Tento fenomén je evidentný najmä pre hubové ochorenia, ktoré spôsobuje Candida albicans a flukonazol a iné azoly (Bastert J. et al, Int. J. Antimikrob. Agents, 2001 17, 81-91). V súčasnosti dostupné antimykotické lieky nie sú celkom uspokojivé vzhľadom na ich obmedzené spektrum účinnosti a na ťažké vedľajšie účinky spojené s ich použitím. Napríklad polyénové liečivo Amfotericín je účinné voči Aspergillus,Zygomycete a tiež iným plesniam, a vzhľadom na jeho toxicitu je licencované dávka na liečenie invazívnej mykózy 3 - 5 mg/deň. U pacientov sveľmi oslabeným imunitným systémom s invazívnou aspergilózou poskytuje Iipozomálny enkapsulovaný Amfotericín B podávaný denne 3 mg/kg priaznivú reakciu u 50 pacientov a 72 prežitie 12 týždňovnefrotoxicitu a hypokalémiu u 14 - 16 pacientov. Pri dennom podávaní 10 mg/kg Amfotericín B neposkytol žiadny ďalší prospech a spôsobil vyšší výskyt nefrotoxicity (310010 Azoly používané vdruhej polovici 70-tych rokov sú blokátory ergosterolovej syntézy. Použitie liekov patriacich do tejto skupiny je obmedzené ich úzkym spektrom účinku. Vorikonazol je napríklad účinnejší než Amfotericín B na liečenie invazívnej aspergilózy, ale nie je účinný voči zygomycetes (Johnson L. B., Kauffman C. A. Clin. Infect. Dje., 2003, 36, 630 - 637). Použitie azolov je tiež obmedzené z dôvodu vyvolania niekoľkých vedľajších účinkov. Azoly vzájomne pôsobia s cicavčími p 450 enzýmami, čoho výsledkom je interferencia s metabolizmom iných liekov, a okrem toho niektoré azoly ako ketonazol sú schopné blokovať srdcový draslíkový kanál Kv 1.5, spôsobujúc Q-T predĺženie a torsade de pointes (abnormálnu srdečnú arytmiu) (Dumaine R., Roy M. L.,Brown A. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998 286, 127 - 735). Alylamíny ako Terbinafín sa viažu na skvalénovú epoxidázu a inhibujú ju, čím blokujú syntézu ergosterolu. Tieto lieky sú velmi silné voči Dermatofytom, zatiaľ čo ich účinok voči druhom Candidy je veľmi slabý. V niektorých prípadoch sa po liečbe alylamínmi vyskytujú vážne kožné vedľajšie reakcie. Nedávna multinárodná kontrolná štúdia (euroSCAR) (Sidoroff A. et al, Br. J. Dermatol.,2007 15, 989 - 996) odhalila, že terbinafínová systematické liečba je silne spojená s vývojom akútnej exantemóznej pustulózy (AGEP). Toto ochorenie je charakterizované rýchlym výskytom mnohých, sterilných, nefolikulárnych pustúl, obyčajne sprevádzaným Ieukocytózou a horúčkou. AGEP je vo všeobecnosti týka pacientov liečených určitými liekmi a zdá sa, že súvisí so zmenenou aktivitou T buniek. Liečenie Terbinafínom môže tiež indukovať dermatomyozitídu, vážne autoimúnne ochorenie spojivového tkaniva vyznačujúce sa erytémom, svalovou slabosťou a intersticiálnou pľúcnou tibrózou (Magro C. M. et al, J Cutan. Pathol., 2008 35, 74 - 81). Okrem toho podobne ako mnoho antimykotických liečiv Terbinafín môže spôsobiť poškodenia pečene (Perveze Z. et al,LiverTranspl., 2007 13, 162 - 164).0011 Grizeofulvín je benzofurán zavedený v 1960 na liečenie dermatofytových infekcií. Zlúčenina vyvoláva svoje fungistatické účinky zabránením tvorby mikrotubúl. Grizeofulvín má obmedzený účinok pri liečení onychomykóz a často spôsobuje vážne vedľajšie účinky ako je zvracanie, hnačka, bolesť hlavy, zmätenost a únavu (Korting H. C. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 1993 37, 2 064 - 2 068), čo môže spôsobiť prerušenie liečby.0012 Zdá sa, že dva N-hydroxy pyridóny, Ciklopirox olamín a Oktopirox účinkujú hlavne prostredníctvom chelatujúcich polyvalentných katiónov, výsledkom čoho je inhibícia enzýmov závislých od kovu. Používajú sa voči rôznym hubovým infekciám, ale ich použitie je obmedzené na topické liečenie.0013 Echinokandíny (Kaspofungín, Mikafungín, Anidulafungín) sú polosyntetické Iipopeptidy asú to najneskôr uvedené antimykotické liečivá. Účinkujú nekompetitívne inhibíciou B-(1-3)-Dglukan syntázy, čo je enzým dôležitý na udržiavanie bunkovej steny,a ktoré sa používajú hlavne na intravenózne liečenie invazívnej kandidózy a aspergilózy. Sú fungicídne voči kvasinkám, ale fungistatické len voči vláknitým hubám navyše sú celkom neúčinné voči dimorfným hubám ako B/astomyces a Histoplasma. Echinokandíny sú vo všeobecnosti dobre tolerované, ale reprodukčné štúdiá na zvieratách ukázali vedľajšie účinky na plod. Ztohto dôvodu FDA uvádza echinokandiny ako rizikovú kategóriu C v tehotenstve0014 V EP 1375486 je opísaná generická a veľmi široká trieda zlúčenín, ktoré majú inhibičnú aktivitu HIV integrázy. Táto široká generická trieda zahŕňa 5-hydroxychinolínové deriváty substituované širokou škálou substituentov, napr. substituované karboxyamidové triedy v 7-pozícii. Žiadne zo špecifických zlúčenín opísaných vtomto odkaze nie sú štruktúrne podobné zlúčeninám podľa tohto vynálezu.0015 V EP 1541558 je opísaná generická a veľmi široká trieda zlúčenín majúca inhibičnú aktivitu HIV integrázy. Špecifické zlúčeniny opisané v tomto odkaze nesú vždy substituent na pyridylovom kruhu avýhodne sú 3-(4-fluórbenzyl)-8-hydroxychinoliny. Žiadne zo špecifických zlúčenín opísaných vtomto odkaze nie sú štruktúrne podobné zlúčeninám podľa tohto vynálezu.0016 Vo WO 98/11073 (US 631021 1) je opísaná generická trieda protivírusových zlúčenín majúcich inhibičnú aktivitu HIV integrázy. Žiadne zo špeciñckých zlúčenín opísaných v tomto odkaze nie sú štruktúrne podobné zlúčeninám podľa tohto vynálezu.0017 Vo WO 02/30426 je opísaná generická trieda, ktorá má inhibičnú aktivitu HIV integrázy. skutočnosťou je, že väčšina opísaných zlúčenín vtomto odkaze nesie naftydrinylový zvyšok. Žiadne zo špecifických zlúčenín opísaných v tomto odkaze nie sú štruktúrne podobné zlúčeninám podľa tohto vynálezu.0018 Vo W 0 02/30930 je opísaná generická aveľmi široká trieda protivírusových zlúčenín, ktoré majú inhibičnú aktivitu HIV integrázy. Žiadna zo špecifických zlúčenln opísaných v tomto odkaze nie je štruktúrne podobná zlúčeninám podľa tohto vynálezu. 0019 US 0326330 a US 0326328 opisujú fungicídne kompozicie obsahujúce kombináciu dvoch fungicídov, jedným z nich je chinolínová alebo cinolínová zlúčenina. Žiadna zo špecifických zlúčenín opísaných vtomto odkaze nie je štruktúrne podobná zlúčeninám podľa tohto vynálezu.

MPK / Značky

MPK: C07D 407/06, C07D 491/113, C07D 407/12, C07D 401/12, A61K 31/4709, C07D 215/48, A61P 31/10, C07D 417/06, C07D 401/06

Značky: terciálneho, použitie, deriváty, 8-hydroxychinolín-7-karboxamidu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/46-e19012-derivaty-tercialneho-8-hydroxychinolin-7-karboxamidu-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty, terciálneho 8-hydroxychinolín-7-karboxamidu a ich použitie</a>

Podobne patenty