Kryštalická forma pyrimido[6,1-a]izochinilín-4-ónovej zlúčeniny

Číslo patentu: E 17082

Dátum: 09.08.2011

Autori: Fernandes Philippe, Plouvier Bertrand, Walker Michael, Northen Julian

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Polymorfné správanie liekov môže mat zásadný význam vo farmácii a farmakológii. Polymorfy sú, podľa definície, kryštály rovnakej molekuly, ktoré majú vdôsledku poradia molekúl vkryštalickej mriežke rôzne fyzikálne vlastnosti. Rozdiely vo fyzikálnych vlastnostiach, ktoré sa u polymorfov prejavujú, ovplyvňujú farmaceutické parametre, ako je stabilita pri skladovaní,stlačiteľnosť a hustota (dôležité pri formulácii a výrobe produktu) a rýchlosti rozpúšťania (dôležitý faktor pri stanovení biologickej dostupnosti). Rozdiely vstabilite môžu byť výsledkom zmien v chemickej reaktivite (napr. rozdielna oxidácia, ktorá spočíva vtom, že dávková forma zmeni farbu rýchlejšie, keď ju tvorí jeden polymorf, než ked obsahuje ďalší polymorf) alebo v mechanických zmenách (napr. drobenie tabliet pri skladovaní, pretože sa kineticky výhodnejší polymorf premení na termodynamicky stabilnejši polymorf) alebo voboch (napr. tablety jedného polymorfu majú tendenciu viac podliehať rozpadu pri vysokej vlhkosti). V extrémnom pripade môže byť dôsledkom rozdielov v rozpustnosti/rozpúšťani to, že niektoré polymorfná prechody vedú k nedostatočne účinnosti, alebo, ako ďalší extrém, toxicita. Navyše, pri spracovaní môžu byť dôležité fyzikálne vlastnosti kryštálu napríklad, jeden polymorf by mohol mať tendenciu ľahšie tvoriť solváty, alebo by sa ťažko tiltroval a premýval bez nečistôt (t. j. tvar častíc a distribúcia veľkosti častíc môže byt rozdielna medzi jedným polymorfom v porovnani s iným polymorfom).0002 Každá farmaceutické zlúčenina má vkrvi optimálnu terapeutickú koncentráciu aletálnu koncentráciu. Biologická dostupnosť zlúčeniny určuje silu dávky vo formulácii lieku, ktorá je potrebná na získanie ideálnej hladiny v krvi. Ak môže liečivo kryštalizovať ako dva alebo viaceré polymorfy, ktoré sa líšia v biologickej dostupnosti, optimálna dávka bude závisieť od polymorfu,ktorý je prítomný vo formulácii. Rozmedzie medzi terapeutickou aletálnou koncentráciou je pri niektorých liekoch úüe. Napríklad chloramfenikol-Sepalmitát (CAPP) je širokospektrálne antibiotikum, o ktorom je známe, že kryštalizuje najmenej v troch polymorfných formách a vjednej amorfnej forme. Na trh je uvedená najstabilnejšia forma, A. Rozdiel vbioaktivite medzi týmto polymorfom adalšou formou B je faktor osem - tvoriaci možnosť smrteľného predávkovania zlúčeninou, ak sa nevedomky podáva ako forma B, následkom zmien počas spracovania a/alebo skladovania. Ztohto dôvodu začali regulačné orgány, ako je US Food and Drug Podávanie, robiť prísne kontroly na obsah polymorfov aktívnej zložky v tuhých dávkových formách. Vo všeobecnosti,pre lieky, ktoré existujú v polymorfných formách, bude regulačný orgán žiadať monitorovanie každej šarže, pokaľ sa má predávať čokoľvek iné, než čistá, termodynamicky výhodná polymorfná látka. Teda. z medicínskych ako aj zkomerčných dôvodov sa stáva dôležitým, aby sa produkovalo a predávalo čisté liečivo vjeho termodynamicky najstabilnejšej polymorfnej forme, zásadne bez iných, kineticky výhodných polymorfov.0003 V U.S. pat. č. 6 794 391, 7 378 424 a 7 105 663 sa opisuje zlúčenina RPL-554 (N-2-(2 E)-2(mezitylimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-ajizochinolín-3(4 H)-yljetyljmočovina).Bolo by výhodné poskytnúť kompozíciu stabilného polymorfu RPL-554, ktorý má výhody oproti menej stabilným polymorfom alebo amorfným formám, medzi ktoré patria stabilita, stlačitefnosť,hustota, rýchlosti rozpúšťania, zvýšená účinnosť alebo chýbajúca toxicita.0004 Vjednom aspekte poskytuje tento vynález polymorfnú formu (l), N-2-(2 E)-2-(mezitylimino)9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-a-izochinoIin-3(4 H)-yljetyljmočoviny (RPL-554).Vdôsledku jej mimoriadnych vlastnosti súvisiacich so stabilitou poskytuje tento polymorf vysoko čistú N-« 2-(2 E)-2-(mezityIimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-a-izochinoIín 3(4 H)-yIetyImočovinu v jej termodynamicky najstabilnejšej polymorfnej forme.0005 Vdalšom aspekte poskytuje tento vynález zlúčeninu N-2-(2 E)-2-(mezitylimino)-9.10 dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-a-izochinolín-3(4 H)-yIetyImočovinu vo forme kryštaIickej tuhej látky, ktorá pozostáva zviac než 99 hmotn. z N-(2-(2 E)-2-(mezityIimino)-9,10 dimetoxy-tl-oxo-ô,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-a-izochinolin-3(4 H)-yIetylmočoviny, aspoň 95 v polymorfnej forme termodynamicky stabilného polymorfu (I), N-(2-(2 E)-2-(mezityIimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-a-izochinolln-3(4 H)-yIetylmočoviny, pričom uvedený polymorf (l) má nasledujúce štrukturálne parametre získané monokryštálovou analýzouVlnová dĺžka 071073 A Kryštálová sústava Trojklonná Priestorová grupa P-10006 V ďalšom aspekte poskytuje tento vynález kryštalický polymorf (l) N-2-(2 E)-2(mezitylimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-a-izochinoIln-3(4 H)yljetyljmočoviny, ktorý má práškový röntgenový difrakčný záznam obsahujúci charakteristické píky,pokial ide o 26, pri 10,1 a 12,9.0007 V určitých uskutočneniach uvedený práškový röntgenový difrakčný záznam ďalej obsahuje charakteristické píky, pokiaľ ide o 20, pri 15,3 a 17,6 °.0008 V ďalšom uskutočnení, uvedený práškový röntgenový difrakčný záznam obsahuje aspoň 5 charakteristických pikov, pokiaľ ide o 26, vybraté zo 6,4 °, 10,1 °, 12,6, 12,9 °, 13,6 °, 14,2, 14,7 °,15,3 °, 15,4 °, 15,8 °, 17.0 °. 17,6 °. 18,9 °, 20,9 °, 22,4 °, 22,8 ° a 28,7 °.0009 V určitých uskutočneniach má polymorf práškový röntgenový difrakčný záznam v podstate taký, ako je znázornený na Obrázku 1.0010 V iných uskutočneniach má polymorf záznam diferenciálnej skenovacej kalorimetrie zobrazujúci maximum pri okolo 248 °C.0011 V rôznych uskutočneniach má polymorf záznam diferenciálnej skenovacej kalorimetrie v podstate taký, ako je znázornený na obrázku 4.0012 V ďalšom aspekte poskytuje tento vynález kompozíciu vtuhej fáze obsahujúcu polymorf,ktorý je oplsaný v tomto dokumente.0013 V jednom uskutočnení poskytuje tento vynález kompozíciu, vktorej aspoň okolo 50 hmotnosti celkovej N-2-(2 E)-2-(mezitylimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-aizochinolín-3(4 H)-yIetyImočovinyje v uvedenej kompozícii obsiahnuté ako uvedený polymorf. 0014 V iných uskutočneniach poskytuje tento vynález kompozíciu, vktorej aspoň okolo 70 hmotnosti celkovej N-f 2-(2 E)-2-(mezitylimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-aizochino|ín-3(4 H)-yIetyl)močoviny je v uvedenej kompozícii obsiahnuté ako uvedený polymorf. 0015 V iných uskutočneniach poskytuje tento vynález kompozíciu, vktorej aspoň okolo 90 hmotnosti celkovej N-2-(2 E)-2-(mezitylimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-ô,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-aizochinolín-3(4 H)-yletyljmočovinyje v uvedenej kompozícii obsiahnuté ako uvedený polymorf. 0016 V iných uskutočneniach poskytuje tento vynález kompozíciu, vktorej aspoň okolo 97 hmotnosti celkovej N-(2-(2 E)-2-(mezityIimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-aizochinolín-3(4 H)-yIetylmočovinyje v uvedenej kompozícii obsiahnuté ako uvedený polymorf. 0017 V ďalšom uskutočnení poskytuje tento vynález kompozíciu v tuhej fáze obsahujúcu polymorf, ako je opísané vyššie a fannaceuticky prijateľný nosič.0018 Kompozícia vtuhej fáze obsahuje V určitých uskutočneniach polymorf ajednu alebo viac ďalších zlúčenín.0019 V ďalšom uskutočnení je ďalšou zlúčeninou známa terapeutická látka.0020 V určitých uskutočneniach sa terapeutická látka používa na liečenie astmy, alergickej astmy,sennej nádchy, alergickej nádchy, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby plúc (COPD), syndrómu dychovej tiesne dospelých (ARDS), cystickej fibrózy, kožných porúch, atopickej dennatitidy, psoriázy, očného zápalu, mozgovej ischémie alebo autoimunitných ochorení.0021 V iných uskutočneniach poskytuje tento vynález tuhú kompozíciu, kde sa terapeutická látka používa na liečbu astmy alebo COPD.0022 V určitých aspektoch poskytuje tento vynález spôsob prípravy polymorfu podľa tohto vynálezu, ktorý zahŕňa(a) Zmiešanie N-(2-(2 E)-2-(mezitylimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1 aj-izochinolín-3(4 H)-yletyljmočoviny s rozpúšťadlom za vzniku zmesi, a(b) ohrev pri alebo nad teplotou okolo 50 °C po dobu a za podmienok vhodných na vytvorenie uvedeného polymorfu.0023 V určitých aspektoch poskytuje tento vynález spôsob prípravy polymorfu podla tohto vynálezu, ktorý zahŕňa(a) zmiešanie N-2-(2 E)-2-(mezitylimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1 a-izochinoIin- 3(4 H)-yletyljmočoviny s rozpúšťadlom za vzniku zmesi,(c) ohrev pri alebo nad teplotou okolo 55 °C po dobu a za podmienok vhodných na vytvorenie uvedeného polymorfu a0024 V určitých uskutočneniach je rozpúštadIom DMSO, etanol, metanol, izopropanol, hexány,pentán, etylacetát, dichlórmetán alebo chlorofonn. Vďalšom uskutočnení je rozpúšťadlom DMSO alebo etanol.0025 V dalšom uskutočnení sa uvedená zmes udržiava pri alebo nad teplotou okolo 50 C po dobu okolo 24 až 96 hodín. V ďalšom uskutočnení sa uvedená zmes udržiava pri alebo nad teplotou okolo 50 °C po dobu okolo 72 hodín. V iných uskutočneniach sa uvedená zmes udržiava pri alebo nad teplotou okolo 55 °C po dobu okolo 24 až 96 hodin. V rôznych uskutočneniach sa uvedená zmes udržiava pri alebo nad teplotou okolo 55 °C po dobu okolo 72 hodín.0026 V iných uskutočneniach sa uvedená zmes suší vo vákuu pri teplotách medzi 25 a 50 °C. V ďalšom uskutočnení sa uvedená zmes suší vo vákuu pri 40 °C.0027 V ďalšom uskutočnení poskytuje tento vynález polymorf, ako je opísané vyššie, ktorý sa pripravuje spôsobom, ktorý zahŕňa(a) zmiešanie N-2-(2 E)-2-(mezitylimino)-9.10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1 a-izochinoIín- 3(4 H)-yletyl)močoviny s rozpúšťadlom za vzniku zmesi, a(b) ohrev pri alebo nad teplotou okolo 50 °C po dobu a za podmienok vhodných na vytvorenie uvedeného polymorfu.0028 V ďalšom uskutočnení poskytuje tento vynález polymorf, ako je opísané vyššie, pripravený spôsobom, ktorý zahŕňa(a) zmiešanie N-2-(2 E)-2-(mezitylimino)-9,10-dimeto×y-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1 a-izochinoIin- 3(4 H)-yletyI)močoviny s rozpúšťadlom za vzniku zmesi,(c) ohrev pri alebo nad teplotou okolo 55 °C po dobu a za podmienok vhodných na vytvorenie uvedeného polymorfu a0029 V ďalšom aspekte poskytuje tento vynález kryštalický polymorf na použitie na liečenie astmy. alergickej astmy, sennej nádchy, alergickej nádchy, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc (COPD), syndrómu dychovej tiesne dospelých (ARDS), cystickej tibrózy, kožných porúch, atopickej dermatitidy, psoriázy, očného zápalu, mozgovej ischémie alebo autoimunitných ochorení u cicavca, ktorý túto liečbu potrebuje, pričom tento kryštalický polymorf je kryštalický polymorf (1) N-2-(2 E)-2-(mezityIimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-aizochlnolín-3(4 H)-yIetyI)močovi-ny.0030 V jednom uskutočnení je týmto cicavcom človek.0031 Amorfná forma RPL 554 je menej stabilná, pretože sa môže za určitých podmienok v rôznej miere transformovať na rôzne polymorfné fonny a môže sa transformovať počas skladovania. Boloby tiež žiaduce, aby sa trvale vo veľkom meradle vyrábala amorfná forma v rámci požadovaných špecifikácil cGMP, pokiaľ ide o čistotu, ako aj o profil nečistôt. Amorfná fonna preto predstavuje výzvy vo vývoji reprodukovateľného, uniformného, mikronizovaného, suchého prášku RPL 554 vtuhej fáze na použitie v niektorých formuláciách. Vzhľadom k tomu je možné Formu I kryštalického polymorfu ľahšie vyrábať vo veľkom meradle cGMP, pričom sa získa RPL 554 v tuhej fáze, ako aktívna farmaceutické zložka (API) v konzistentnejšom a reprodukovateľnejšom procese. Procesy čistenia a izolácie, kde produktom je Forma I kryštalického polymorfu, sú prístupnejšie pre výrobu cGMP vo veľkom meradle. Vyššie uvedené výhody vedú k poskytnutiu vsádzkového produktu, ktorýje tn/ale v rámci požadovaných špecifikácil cGMP. V jednom aspekte tohto vynálezu je vidieť, že Forma l kryštalického polymorfu je termodynamicky najstabilnejšou polymorfnou formou RPL 554 ataktiež sa očakáva, že bude mať pri skladovaní najdlhšiu trvanlivosť. Táto výhoda by mala ďalej rozšíriť potenciálnu trvanlivosť ktoréhokoľvek komerčného produktu lieku RPL 554, ktorý obsahuje stabilnú Formu Ikryštalického polymorfu, ako API. Forma Ikryštalického polymorfu je ďalej prístupnejšia pre vývoj reprodukovateľného, uniformného, mikronizovaného, suchého prášku RPL 554 v tuhej fáze na použitie v niektorých farrnaceutických formuláciách.0032 Výskum N-(2-(2 E)-2-(mezityIimino)-9,10-dimetoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2 H-pyrimido 6,1-aizochinolin- 3(4 H)-yIetyI)močoviny (RPL 554), ktorá je v kryštalickej fonne, (označená ako Forma l),ukázal, že tento materiál je veľmi odolný voči zmenám a že Forma l je, v rámci limitov vykonaného výskumu, najstabilnejšou polymorfnou fonnou zo známych materiálov (pozri experimentálnu časť). 0033 Kvôli nájdeniu existencie nových, čistých polymorfov tejto zlúčeniny sa uskutočnil rad experimentov, v ktorých sa sledovalo pridanie antirozpúšľadla pôsobenie nasýteného roztoku maturácia v kale fonnálna rekryštalizácia štúdie so zmiešanými rozpúšťadlami a kryštalizácia vo vodnom systéme.0034 Uskutočnilo sa generovanie amorfnej fázy, ktorá sa použila aj v niektorej zo štúdií s podobne presvedčivými výsledkami, vktorej prevládala Forma l svýnimkou len niekoľkých experimentov,kde boli zmeny vyvolané. V prípadoch, kde boli zmeny vyvolané v malom meradle, sa robili pokusy s cieľom urobiť kryštalizáciu vo väčšom meradle, aby došlo k úplnej charakterizácii foriem (čistá azmiešaná), aby sa stanovilo, či táto zmena bola vdôsledku solvatácie alebo nesolvatovanej entity. Vo väčšine prípadov, vzhľadom na delikátny charakter procesných premenných potrebných na opakovanie takýchto kryštalizácií a na celkovú stabilitu systémov, bola Forma I vrátená. Hlavnou výnimkou bolo DMSO, kde bol pozorovaný vyšší potenciál fázy topenia vzmesi s Formou Ipo hlavom topení v rámci cyklu rozkladu materiálu. Bolo tiež pozoruhodné, že pred týmto väčším meradlom sa DMSO vrátilo na iné dve pozmenené fázy, každú inú, ale nakoniec reprezentujúcu to,čo bolo s najväčšou pravdepodobnosťou menej stabilnou formou a/alebo solvátom.0035 V predchádzajúcich správach sa uvádza, že amorfný materiál by sa mohol tvoriť pri prudkom ochladení roztaveného materiálu. Rýchle odparenie z DCM za predpokladu robustného spôsobu, v ktorom prudké ochladenie roztaveného materiálu jednoducho vedie k dekompozlcii (amorfné použitím XRPD, ale 20 produktu HPLC analýzou).0036 Keďže z histórie sa nevie, či materiál získaný týmto spôsobom vdomácom prostredi bol amorľný alebo kryštalický, zopakovali sa pokusy na rozpustnosť pre oba tieto materiály, čo slúžilo ako návod, pričom sa preukázala, že amorfná fáza sa viac rozpúšťa.0031 Nakoniec sa Forma lpreukázala ako termodynamicky výhodnejšia fáza apopri tom, že manipulácia či už s kryštalickým alebo s amorfným materiálom by sa mohla úspešne dosiahnuť s ohľadom na zmenenú fyzickú podobu izolovaných materiálov, napr. prášok vs. vzhľadovo väčšie kryštály.0038 Počas progresie tohto materiálu bolo dôležité, že použitý tlak viedol k vytváraniu toho, o čom sa predpokladalo, že je amorfný materiál, ako sa ukázalo pomocou XRPD a DSC. Termálny profil tohto materiálu ukázal významnú exotermickú kryštalizáciu a následné endotermické roztavenie,ktoré bolo veľmi blízke tomu ako pri Fonne l. Toto by sa mohlo overiť opakovaním s väčším množstvom materiálu a izolovanlm produktu po exotermickej udalosti a skontrolovanlm pomocou XRPD a HPLC.STRUČNÝ OPIS OBRÁZKOV 0039 Obrázok 1 Porovnanie nameraných údajov RPL 554 (hore) voči simulovaným údajom z mono kryštálu (dole). Obrázok 2 Porovnanie expanzie rozsahu dvoch théta (5 - 13 ° 26).

MPK / Značky

MPK: C07D 471/04, A61P 11/00, A61K 31/519

Značky: krystalická, forma, pyrimido[6,1-a]izochinilín-4-ónovej, zlúčeniny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/46-e17082-krystalicka-forma-pyrimido61-aizochinilin-4-onovej-zluceniny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kryštalická forma pyrimido[6,1-a]izochinilín-4-ónovej zlúčeniny</a>

Podobne patenty