Benzénové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A, X, Y, n, R1, R2 a R3 sú definované v opise. Uvedené zlúčeniny sa špecificky viažu na sigma receptory najmä v periférnom nervovom systéme. Používajú sa na prípravu medicinálneho prípravku určeného na liečenie porúch srdcového rytmu.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka benzénových derivátov obsahujúcich arninoskupiny substituované alkylovou skupinou a cykloalkylovou skupinou, ktoré sa špecificky viažu na 0 receptory najmä perifémeho nervového systému, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a ich použitia vo farmaceutických prostriedkoch a najmä imunosupresivach.0 receptory sa objavili pomocou niekoľkých ligandov. Na prvom mieste sa dajú uviesť ópíové zlúčeniny,óJ-benzomorfány alebo SKF-10,047, najmä chirálna zlúčenina ()-SKF-10,047 (W. R. Martin a kol., J. Phannacol. Exp. Ther. 197, 517-532 (l 976) B. R. Martin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 231, 539-544(1984. Z týchto zlúčenín sa najbežnejšie používa (H-N-alylnormetazocín alebo ()-NANM a ()-pentazocín. 0 receptorovým ligandom je aj neurolepticke činidlo haloperidol a ()-3-(3-hydroxyfenyl)-1-propylpiperidín a ()-3 -PPP (B. L. Largent a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 81, 4983-4987 (1984.Americký patent 4 709 094 opisuje guanidínové deriváty, ktoré sú vysoko aktívne ako ligandy špecifické pre 0 receptory, najmä sa dá uviesť di(O-tolyl)guanidín alebo DTG. Anatomická distribúcia o receptorov V mozgu sa študovala autorádiograñcky po označení týchto receptorov pomocou DTG (pozri E. Weber a kol.,Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83, 8784-8788 (1986 ako aj lígandmi ()-SKF-10,047 a ()-3-PPP (pozri B. L. Largent a kol., J. Pharrnacol. Exp. Ther. USA 238, 739-748 (1986. Autorádiograñckć štúdie umožnili jasne identifikovať 0 receptory mozgu a odlíšiť ich od ostatných ópiových receptorov a od fencyklidínových receptorov. 0 receptory sa husto vyskytujú v centrálnom nervovom systéme a sú koncentrované v mozgovom kmeni, limbickom systéme a regiónoch aktívnych pri regulácii emócií. 0 receptory sa nachádzajú aj v rôznych perifémych tkanivách. Rozlišujeme minimálne dva typy 0 receptorov 0-1 receptory a 0-2 receptory. Ligandy typu ()-SKF-10,047 sa selektívne viažu na 0-1 receptory, zatial čo ostatné ligandy, ako je DTG,haloperidol alebo ()-3-PPP, sa vyznačujú veľkou afmitou k 0-1 i 0-2 receptorom.Európska patentová prihláška EP 461 986 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (A)ktoré sa selektívne viažu na 0 receptory a ktoré majú imunosupresívnu aktivitu. Z tohto radu zlúčenín sa študoval najmä hydrochlorid (Z)-3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alylcyklohexyletylamínu vzorcaAko odkazy sa dajú uviest napríklad Biological Chemistry 272 (43), 27107-27115 (1997), Immunopharmacology and Immunotoxicology 18 (2), 179-191 (1996). zlúčeniny všeobecného vzorca (A) ale majú určité nevýhodné vlastnosti. Ide o vlastnosti, ktoré sa. prejavujú v priebehu metabolizácie, najmä závislosť od cytochrómu známeho ako CYP 2 D 6.V roku 1957 sa po prvýkrát publikovalo, že za zmeny v odozve na medicínálne produkty môžu byt zodpovedné dedičné rozdiely. Napríklad u rôznych jedincov a rás je veľmi rozdielny oxidatívny metabolizmus. Výskumy uskutočnené za posledných 15 rokov ukázali, že príčinou týchto rozdielov sú variácie vo funkčnej expresíi multigćnncj cytochrómovej Skupiny P 450 (CYP). Pri oxidatívnom metabolizme medicinálnych pro l 0duktov zohráva u ľudí úlohu zo všetkých charakterizovaných len niekoľko málo izoforiem cytochrómu P 450(pozri napríklad Xenobiotica 16, 367-378 (1986. Ako klinicky dôležité sa doteraz identifikovali CYP lA 2,CYP 2 A 6, CYP 2 C 9, CYP 2 D 6, CYP 2 C 19, CYP 2 E 1 a CYP 3 A 4. V súčasnosti sa odhaduje, že za 90 oxidatívneho metabolizmu medicinálnych produktov sú zodpovedné CYP 3 A 4, CYP 2 D 6 a CYP 2 C 9 (rôznou mierou), Napriek tomu, že sa funkčná expresia týchto izoforiem reguluje a ovplyvňuje radom fyzíologických faktorov a faktorov životného prostredia, majú najvýraznejši vplyv genetické faktory, čo pri oxidácii medicinálnych produktov zvýrazňuje dôležitú úlohu zohrávanú polymorfizmom. Určitý počet týchto polymorñzmov sa už študoval (najmä u CYP 2 C 9 a CYP 2 D 6). Najmä sa dokázala klinická dôležitosť polymorñzmu CYP 2 D 6 pri hydroxylácii debrizochinu (Clin. Pharmacol. Ther. 50, 233-238 (1991. Genetický poljmrorfizmus CYP 2 D 6 je zodpovedný za problematický metabolizmus viac než 30 dôležitých medicinálnych produktov a ovplyvňuje až 10 kaukazskej populácie (s pomalým metabolizmom).Teraz sa publikovalo, že táto izofomia riadi biotransformáciu medicinálnych produktov, ako sú antiarytmické činidlá, B-blokátory, antihypertenzívne činidlá, antianginické činidlá, neuroleptické činidlá a antidepresíva. Až na niekoľko málo výnimiek sa tieto medicinálne produkty používajú V psychiatrickej a kardiovaskulámej medicine na dlhodobé liečenie.Farmakokinetické dôsledky majú najmä kvantitatívny charakter jedinci s pomalým metabolizmom majú hladinu nezmeneného produktu, ktorá je vyššia než u ostatných. Tieto kvantitatívne rozdiely majú značný klinický vplyv na látky, ktoré majú malý terapeutický index.Preto genetika veľmi ovplyvňuje rozdiely v účinnosti a vedľajších účinkoch pozorované u rôznych jedincov. Preto je dôležité stanoviť, či sa dá alebo nedá modifikovať metabolizmus medicinálnych produktov v prípade genetickej deñciencie enzýmu.Teraz sa podľa predkladaného vynálezu objavili nové výhodné benzénové deriváty pre o receptory, najmä receptory periférneho nervového systému, ktoré majú imunosupresívnu aktivitu a nízku rýchlosť metabo~ lizácie maleho malú, alebo žiadnu účasť CYP 2 D 6 na oxidatívnom procese.Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú aj protirakovinovú aktivitu, najmä inhibujú proliferáciu rakovinových buniek.Navyše sa pri týchto nových zlúčenínách preukázala kardiovaskulárna aktivita, najmä pri riadení srdcovej frekvencie.Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú aktívne aj proti apoptóze.Preto sa predkladaný vynález v jednom aspekte týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)(I), v ktorom A je vybraná zo skupiny, ktorú tvori skupina -CEC-, skupina -CHCH-, skupina -CHg-CHy nje číslo l alebo 2 X je atóm vodíka, chlóru alebo íluóru, alebo metylová skupina, alebo metoxyskupina Y je atóm vodika alebo chlóru alebo fluóru R je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom Íluóru alebo chlóru, alebo metoxyskupinou cykloheptylová skupina, terc-butylová skupina, dicyklopropylmetylová skupina,bicyklo-3.2.loktylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrotiopyranylová skupina alebo 1-, alebo Z-adamantylová skupina alebo adarnantan-Z-olová skupina alebo je R 1 fenylová skupina, rozumie sa, že v tomto pripade X a Y nie sú atómy vodíka R 2 je atóm vodika alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná triíluórmetylovou skupinou R 3 je cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka a adičných solí týchto zlúčenín s farmaceuticky prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.Termín alkylová skupina znamená lineámy alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový jednoväzbový zvyšok.Termín (C)alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu od l do 4 atómov uhlíka.V ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CEC-, skupina -CHCH-, skupina -CHz-CHT n je číslo 1 alebo 2Y je atóm vodíka alebo chlóru, alebo tluóruR je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstítuovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alebo metoxyskupinou cykloheptylová skupina, terc-butylová skupina, dicyklopropylmetylová skupina,bicyklo-3.2.l 0 ktylovà skupina, 4-tetrahydropyranylovà skupina, 4-tetrahydrotiopyranylová skupina alebo 1-, alebo 2-adamantylová skupina alebo je R fenylová skupina, rozumie sa, že v tomto prípade X a Y nie sú atómy vodikaR 2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná triíluórmetylovou skupinou R 3 je cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíkaa adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.V ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (1.1)A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CC-, skupina -CHCH-, skupina -CHg-CHTX je atóm vodíka alebo chlóruY je atóm vodíka alebo chlóruR 1 je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou fenylová skupina substituovaná atómom chlóru, metoxyskupinou alebo jedným alebo dvoma atómami Íluóru terc-butylová skupina alebo l-, alebo Z-adamantylová skupina alebo je R 1 fenylová skupina, rozumie sa, že v tomto prípade tak X ako aj Y sú atómy chlóruR 2 je alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíkaa adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.V ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (1.1), kde A je skupina -CHCH- s konfiguráciou Z a adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov. V ďalšom aspekte sa vynález týka už definovaných zlúčenín, kde X je atórn chlóru a Y je atóm vodíka alebo chlóru a adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.V ďalšom aspekte sa vynález týka už definovaných zlúčenín, kde R 1 je 3,3,5,S-tetrametylcyklohexylová skupina alebo 3,3-dimetylcyklohexylová skupina, alebo élA-dimetylcyklohexylová skupina, fenylová skupina monosubstituovana alebo disubstituovanà atómom fluóru alebo substituovanà v polohe 4 atómom chlóru alebo 1-, alebo Z-adamantylová skupina, a adičných soli týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.Ďalší aspekt vynálezu tvoria nasledovné zlúčeniny a adičné soli týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solváty a hydrátyVynález sa týka najmä (Z)-3-(4-adarnant-2 ~yl-3,5-dichlórfenyl)propen-2-ylcyklohexyletylamínu a jeho adičných solí s farmaceuticky prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.Soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa pripravia technikamí, ktoré sú odbomíkom dobre známe.Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu obsahujú tieto látky s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú separáciu alebo vhodnú luyštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako aj ich farrnaceuticky prijateľných soli. Vhodnýrni kyselinami, ktoré sa dajú uviesť, sú kyselina pikrová, kyselina šťaveľová alebo opticky aktívne kyseliny, napríklad kyselina vína a kyselina dibenzoylvínna, kyselina mandľová alebo kyselina gáforsulfónová, a kyseliny, ktoré tvoria fyziologicky prijateľné soli,ako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, ñimarát, Z-naftalénsulfonát alebo para-toluénsulfonát. Spomedzi solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú najvýhodnejšie hydrochloridy.Ak zlúčenina podľa predkladaného vynálezu obsahuje jeden alebo niekoľko asymetrických atómov uhlíka, sú súčasťou vynálezu aj optické izoméry tejto zlúčeniny. Ak zlúčenina podľa predkladaného vynálezu vytvára stereoizomćry, napríklad axiálne a ekvatoriálne alebo typu Z/E, zahŕňa vynález všetky stereoizomery tejto zlúčeniny.Predkladaný vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme čistých izomérov, ale aj vo forme zmesí izomérov v ľubovoľných pomeroch. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa izolujú vo forme čistých izornérov bežnými separačnýrni technikami dajú sa použiť napríklad frakčná reldyštalizácia solí racemických zmesí s opticky aktívnou kyselinou alebo bázou (tento princíp je dobre známy) alebo bežné chromatografické techniky na chirálnej alebo nechirálnej fáze napriklad sa dá použiť separácia na silikagéli alebo Cl 8-upravenom silikagéli, pričom sa eluuje zmesou napriklad chlórovaného rozpúšťadla a alkoholu. Už uvedene zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú aj zlúčeniny, v ktorých sa jeden alebo niekoľko atómov vodika, uhlíka alebo halogénu, najmä chlóru alebo íluóru, nahradia svojim rádioaktívnym izotopom, napríklad triciom alebo uhlíkom-l 4. Takto značené zlúčeniny sú vhodné na vedecké štúdie metabolizmu alebo farmakokínetíky a na biochemické testy ako ligandy receptorov.Funkčné skupiny, ktoré môžu byť prítomné v molekule zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a v reakčných medziproduktoch, sa dajú chrániť, bud trvale, alebo dočasne, ochrannými skupinami, ktoré zaistia jasnú syntézu očakávanej zlúčeniny. Protekčné a deprotekčné reakcie sa uskutočňujú technikami, ktoré odborníci veľmi dobre poznajú. Termín dočasné ochranné skupiny pre amíny, alkoholy tíofenoly alebo karboxylové kyseliny znamená ochranné skupiny, ake sa opisujú v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis,Greene T. W. a Wuts P. G. M., John Wiley Sons, New York 1991 a Protecting Groups, Kocienski P. J.,Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1994. Vhodné ochranné skupiny odbomici dokážu zvolit. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať prekurzory funkčných skupín, ktore sa vytvárajú následne v jednom alebo niekoľkých krokoch.Predmetom predkladaného vynálezu je aj spôsob prípravy zlúčením všeobecného vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že(l) ak Aje skupina -CEC-,a) buď, ak n l, sa uskutoční Mannichova reakcia medzi fenylaeetylénovýrn derivátorn všeobecného vzorcakde R 1, X a Y sa definovali pri všeobecnom vzorci (I), formaldehydom a amínom (l) všeobecného vzorca HNR 2 R 3, kde R 2 a R 3 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I) b) alebo sa uskutoční Suzukiho reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (la)(IH), kde X, Y, n, R 2 a R 3 sa deñnovali pri všeobecnom vzorci (I) a Z je atóm brómu, jódu alebo je to trifluórmetánsulfonátová skupina (OTÍ), derivátom bóru (2) všeobecného vzorca R-B(OR)2, kde R je atóm vodika alebo alkylová skupina, alebo arylová skupina, v prítomnosti bázy a kovového katalyzátorac) alebo ak R 1 je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trísubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou cykloheptylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrotiopyranylová skupina alebo adamantylová skupina, uskutoční sa spojenie medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (Ia), kde Z je atóm jódu alebo brómu, a ketónom (3) zodpovedajúcim skupine R 1 reprezentovaným všeobecným vzorcom

MPK / Značky

MPK: C07C 211/00, A61P 37/00, A61K 31/135, A61P 9/00

Značky: farmaceutické, spôsob, použitie, kompozície, obsahujú, přípravy, deriváty, benzenové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/46-286390-benzenove-derivaty-sposob-ich-pripravy-farmaceuticke-kompozicie-ktore-ich-obsahuju-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzénové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie</a>

Podobne patenty