Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I): Ra-A-Het-B-Ar-E. Riešenie sa vzťahuje tiež na tautoméry uvedených zlúčenín, na ich stereoizoméry a ich soli, ktoré majú cenné vlastnosti, ako aj na farmaceutický prostriedok s ich obsahom, na spôsob ich prípravy a na ich použitie.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka nových disubstituovaných heterocyklických zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec(l) RĽA-Het-B-Ar-E (I), ich tautomérov, stereoizomérov, ich zmesí a ich solí, najmä ich fyziologicky prijateľných soli s anorganickýmí alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú cenné vlastnosti.Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorce (l), v ktorom E znamená skupinu kyano-, sú cennými medziproduktmi na výrobu uvedených zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec(I) zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (l), v ktorom E znamená skupinu RbNH-C(NH)- , ako aj ich tautoméry a ich stereoizoméry, majú cenné farmakologické vlastnosti,najmä inhibičný účinok na trombín a predlžujú trombinový cas.Podstatou tohto vynálezu sú teda zlúčeniny s uvedeným všeobecným vzorcom (I), R°-A-Het-B~Ar-E (l), ako aj spôsobu ich výroby, ďalej farmaeeutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené farmakologicky účinne zlúčeniny a ich použitie. V uvedenom všeobecnom vzorcíA znamená karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupínu, viazanú na benzo-, pyrido- alebo tienovú časť skupiny Het, B znamená etylénovú skupinu, v ktorej jedna metylénová skupina, viazaná na zvyšok Ar môže byt nahradená atómom kyslíka alebo síry, alebo skupinou -NR-, pričom R 1 znamená vodíkový atóm, alebo CM- alkylovú skupinu, E znamená skupinu RbNH-C(NH)-, v ktorejRh znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu,Cmalkoxykarbonylovú skupinu, cylohexyloxykarbonylovú skupinu, fenyl-Cg-alkoxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-Cjá-alkylbenzoylovú alebo pyridinoylovú skupinu, pričom etoxyčasť v polohe 2 uvedenej C 13-alkoxykarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná Cm-alkyl-sulfonylovou alebo 2-(C,3-alkoxy)-etylovou skupinou, Ar znamená lA-fenylénovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom chlóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou, alebo znamená 2,5 lienylénovú skupinu, Het znamená l-(C 1,3-alkyl)-2,5-benzimidazolylénovú skupinu, l-cyklopropyl~ 2,5-benzimídazolylénovú skupinu, 2,5-benztiazolylénovú skupinu, l-(C 1,3-alkyl)-2,5-índ 0 lylénovú skupinu, l-(C 3-alkyl)-2,5-imidazo 4,5-bpyridinylénovú skupinu, 3-(C 3-alkyl)-2,7-imidazol,2-apyridinylénovú skupinu alebo l-(C 13-alkyl)-2,5-tieno 2,3-dimidazolylénovú skupinu aR 2 znamená C,4-alkylovú skupinu, ktorá môže byt substituovaná karboxylovou skupinou, Cm-alkyloxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou,Cg-alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinou alebo lH-tetrazol-S-ylovou skupinou, CM-alkylowi skupinu, substituovanú skupinou hydroxy-,benzyloxy-, karboxy-Cl 3-alkylamino-, CM-alkoxykarbonyl-Cl,j-alkylaminoą N-(C,3-alkyl)-karboxyC 1,3-alkylamino- alebo N-(C 13-alkyl)-Cçalkoxykarbonyl-CLj-alkylaminoskupinou, pričom uvedené skupiny nemôžu byt substituované na oc-uhlíkový atóm v susedstve atómu dusíka,R 3 znamená Cgq-cykloalkylovú skupinu, propargylovú skupinu, pričom nenasýtená časť nemôže byt viazaná priamo na dusíkový atóm skupiny R 2 NR 3-, fenylovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru,metylovou alebo metoxylovou skupinou, alebo znamená voliteľne metylovou skupinou substituovanú pyrazolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu alebo pyrídinylovú skupinu, alebo R 2 a R 3 spolu s medzi nimi ležiacim atómom dusíka znamenajú 5- až 7-člennú eykloalkylénimínovú skupinu, voliteľne substituovanú karboxylovou skupinou alebo CH-alkoxykarbonylovú skupinu, na ktorej môže byť navyše nakondenzovaný fenylový kruh,ich tautoméry, stereoizoméry a ich soli.Výhodné zlúčeniny, ktoré majú uvedený vzorec (I) sú také, v ktorých A znamená karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu, viazanú na benzo-, pyrido- alebo tienovú časť skupiny Het,B znamená etylénovú skupinu, v ktorej metylénová skupina, viazaná na zvyšok Ar môže byt nahradená atómom kyslíka alebo síry, alebo skupinou -NRĚ, pričom R znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,E znamená skupinu RbNH-C(NH)-, v ktorej R znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, Cm-alkoxykarbonylovú skupinu, cylohexyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-CH-alkylbenzoylovú alebo nikotinoylovú skupinu,pričom etoxy- časť v polohe 2 uvedenej Cw-alkoxykarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná C 14-alkylsulfonylovou alebo 2-(C 13-alkoxy)-etylovou skupinou,Ar znamená lA-fenylénovú skupinu voliteľne substituovanú atómom chlóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou, alebo znamená 2,5 tienylénovú skupinu,l-let znamená 1-metyl-2,5 benzimidazolylénovú skupinu, l-cyklopropyl-LS-benzimidazolylénovú skupinu, 2,5-benztiazolylénovú skupinu, l-metyl-LS-indolylénovú skupinu,l-metyl-2,5-imidazo 4,5-bpyridinylénovú skupinu, 3-metyl-2,7-imidazol,2-apyľidinylénovú skupinu alebo l-metyl-2,5-tieno 2,3-d-imidazo-lylénovú skupinu a R znamená skupinu RZNRÄ, v ktorej R 2 znamená CH-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substi(uovaná karboxylovou skupinou, Cm-alkyloxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, metylsulfonylaminokarbonylovou skupinou, alebo lH-tetrazol-S-ylovou skupinou,Cu-alkylovú skupinu, substituovanú skupinou hydroxy-,benzyloxy-, karboxy-C,yalkylaminoą CH-alkoxykarbonyl-C,3-alkylamino-, N-(C 3-alkyl)-karboxy-C,3-alkylamino- alebo N-(CIJ-aIkyD-Cl,g-alkoxykarbonyl-CH-alkylamino- skupinou, pričom uvedené skupiny nemôžu byť substítuované na (ic-uhlíkový atóm v susedstve atómu dusíka,R 3 znamená propargylovú skupinu, pričom nenasýtená časť nemôže byť viazaná priamo na dusíkový atóm skupiny RZNRÄ, fenylovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou alebo metoxylovou, alebo znamená pyrídinylovú skupinu, SK 285432 B 6Najvýhodnejšie zlúčeniny, ktoré majú uvedený všeobecný vzorec (I) sú také, v ktorých A znamená karbonylovú skupinu, viazanú na benzo- alebo tíenočasť skupiny Het,B znamená etylénovú skupinu, v ktorej metylénovà skupina, viazaná na zvyšok Ar, môže byt nahradená skupinou-NRl-, pričom R znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,E znamená skupinu RbNH-C(NH)-, v ktorej R znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, Cm-alkoxykarbonylovú skupinu, cylohexyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-Cpg-alkylbenzoylovú skupinu alebo nikotinoylovú skupinu, pričom etoxy- časť v polohe 2 uvedenej Cm-alkoxykarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná metylsulfonylovou skupinou alebo 2-etoxy-etylovou skupinou,Ar znamená lA-fenylénovú skupinu, voliteľne substituovanú metoxylovou skupinou alebo znamená 2,5-tienylénovú skupinu,Het znamená l-metyl-ZS-benzimidazolylénovú skupinu,2,5-benztiazolylenovú skupinu, l-metyl-LS-indolylénovú skupinu alebo 1-metyl-2,5-tieno 2,3-d-imidazolylénovú skupinu a R znamená skupinu RZNRÄ, V ktorej R 2 znamená CH-alkylovú skupinu, ktorá môže byt substituovaná karboxylovou, C.ó-alkyloxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, metyl-sulfonylaminokarbonylovou alebo lH-tetrazol-S-ylovou skupinou,CZJ-alkylovú skupinu, substituovanú skupinou hydroxy-,benzyloxy-, karboxy-Cm-alkylaminoą CLJ-alkoxykarbonyl-C,3-alkylamino-, N-(C 1,3-alkyl)-karboxy-C 13-alkylamino- alebo N-(C 1,3-alkyl)-Cyalkoxykarbonyl-Cm-alkylaminoskupinou, pričom uvedene skupiny nemôžu byť substituované na oi-uhlíkový atóm v susedstve atómu dusíka,R 3 znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom fluóru, alebo znamená 2-pyridínylovú skupinu,tautoméme formy uvedených zlúčenín, ich stereoizoméry a soli.Ako príklady najvýhodnejších zlúčením podľa tohto vynálezu možno uviesťZlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť všeobecne známymi spôsobmi, napríklad ďalej opisaným spôsobom.a) Prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom E znamená skupinu RbNH-C(NH)-, v ktorej R znamená vodíkový atóm, skupinu hydroxy alebo C 3-alkylovú skupinu možno uskutočniťpremenou zlúčeniny, prípadne priamo v reakčnej zmesi vytvorenej zlúčeniny so všeobecným vzorcomA, B, Ar, Het a R sú určené vpredu aZ 1 znamená alkoxylovú alebo aralkoxylovú skupinu, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina alebo benzyloxyskupina,alebo Z znamená alkyltioskupinu alebo aralkyltioskupinu ako je skupina metyltio-, etyltio-, n-propyltio- alebo skupina benzyltio-, s amínom, ktorý má všeobecný vzorecHZN - R (III), v ktorom Rh znamená atom vodika, hydroxylovú skupinu alebo CL-alkylovú skupinu.Premena zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II) sa účelne uskutoční v prostredí rozpúšťadla ako je metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi 20 a 120 °C so zlúčeninou,ktorá má všeobecný vzorec (Ill) alebo so zodpovedajúcou adičnou soľou s kyselinou, ako je napríklad uhličitan amónny.Zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (II), sa môže ziskat napríklad premenou zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom E znamená skupinu kyano-, s príslušným alkoholom ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol alebo benzylalkohol v prítorrmosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, alebo premenou zodpovedajúcich amídov s trialkyloxóniovou soľou, ako je trietyloxóniumtetraíluórborát v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne pri 20 °C, alebo premenou zodpovedajúcich nitrilov so sírovodíkom, vhodne v prostredi rozpúšťadla,ako je pyridín alebo dimetylformamid a v prítomnosti zásady, ako je trietylamín a následnou alkyláciou vytvoreného tioamidu so zodpovedajúcim alkylhalogenidom alebo aralkylhalogenidom.b) Na prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom skupina R-A- a E sú definované s tým, že Ra-A-skupina obsahuje karboxylovú skupinu a E je definované,alebo skupina Ra-A- je určená a E je skupina NH-C(NH)-, alebo skupina R-A- obsahuje karboxylovú skupinu a E znamená skupinu NH 2-C(NH)-, sa premení zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (IV)A, B, Ar a Het sú už určené vpredu askupina Rď-A a E majú rovnaký význam ako pre skupinu R-A- s tým, že skupina Rď-A- obsahuje skupinu premeniteľnú hydrolýzou, spracovaním kyselinou alebo zásadou,termolýzou alebo hydrogenáciou na karboxylovú skupinu a E je určené ako vpredu, alebo E znamená skupinu premeniteľnú hydrolýzou, spracovaním s kyselinou alebo zásadou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na skupinu NH-C(NH)- a skupina Ral-A- má rovnaký význam ako má skupina R-A-, alebo skupina Rai-A- obsahuje skupinu, ktorá je hydrolýzou, spracovaním s kyselinou alebo zásadou,termolýzou alebo hydrogenolýzou premeniteľná na karboxylovú skupinu a E znamená skupinu, ktorá je hydrolýzou,pôsobením kyseliny alebo zásady, tennolýzou alebo hydrogenolýzou premeniteľná na skupinu Nl-l 1-C(NH)-,hydrolýzou, spracovaním s kyselinou alebo zásadou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na zlúčeninu, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorej skupina Ra-A- a E je určená vpredu s tým, že skupina Ra-A- obsahuje kmboxylovú skupinu a E je určené vpredu, alebo skupina Ra-A- má rovnaký význam ako vpredu a E znamená skupinu NHz-C(NH)-,alebo skupina R-A- obsahuje karboxylovú skupinu a E znamená skupinu Nl-l 2-C(NH)-.Ako skupinu, ktorá je premeniteľná na karboxylovú skupinu prichádzajú do úvahy napriklad ochrannou skupinou chránená karboxylová skupina, ako aj jej funkčné deriváty, napríklad jej nesubstituovaný alebo substituovaný amid, ester, tioester, trimetylsilylester, ortoester alebo iminoester, ktoré sú vhodne premeniteľná na karboxylovú skupinu hydrolýzou,jej ester s terciámymi alkoholmi, napriklad terc-butylester,ktorý sa vhodne premení na karboxylovú skupinu spracovaním s kyselinou alebo termolýzou, ajej ester s aralkanolmi, napriklad benzylester, ktorý sa vhodne premení na karboxylovú skupinu hydrogenolýzou.Hydrolýza sa účelne uskutoční buď v prítomnosti kyseIiny, ako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trichlóroctová, triíluóroctová alebo ich zmesi, alebo v prítomnosti zásady ako je hydroxid litny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle ako je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán pri teplotách medzi -l 0 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.Ak skupina Ral-A- a/alebo E obsahuje v zlúčenine,ktorá má vzorec (IV), napríklad terc-butylovú alebo tera-butyloxykarbonylovú skupinu, možno túto skupinu odštiepiť spracovaním s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová,mravčia, p-toluénsulfónová, sírová, chlorovodíková, fosforečná alebo polyfosforečná kyselina vhodne v prostredí inertného rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, chloroform,benzén, toluén, dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán,výhodne pri teplotách medzi -10 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi 0 a 60 °C, alebo vhodne tepelným spracovaním v prostredi inertného rozpúšťadla ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tctrahydrofurán, alebo dioxán a výhodne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako je napríklad kyslina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo polyfosforečná kyselina, výhodne pri teplote varu použitých rozpúšťadiel, napríklad medzi teplotami 40 a 120 °C, Ak skupina Rď-A- a/alebo E obsahuje v zlúčenine,ktorá má vzorec (IV), napriklad skupinu benzyloxy- alebo skupinu benzyloxykarbonylovú, potom ju možno odštiepit tiež hydrogenolyticky v prítomnosti hydrogenačných katalyzátorov, ako je paládiurn/uhlie, vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etanol/voda, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi O a 50 °C, napríklad pri teplote miestnosti, a pod tlakom vodika od 0,1 do 0,5 MPa.c) Prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (l) a ktorá už v deñnovanej skupine Ra-A- obsahuje esterově skupiny, možno uskutočniťpremenou zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (V)B, E, Ar a Het boli už určené askupina Rm-A- má rovnaký význam ako skupina Ra-A- s tým, že skupina R°-A- obsahuje karboxylovú skupinu alebo obsahuje skupinu, ktorú možno prostrednictvom alkoholu previesť na esterovú skupinu, s alkoholom, ktorý má všeobecný vzorec (VI)R 7 znamená R 7, znamená CLG-alkylovú alebo benzylovú skupinu, alebo s jej formamidacetálmi, alebo so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (VII)R 7 bola už určená aZ 2 znamená vymeniteľnú skupinu ako je atóm halogénu,napriklad atóm chlóru alebo brómu.Premena s alkoholom, ktorý má všeobecný vzorec (VI) sa účelne uskutoční V prostredí rozpúšťadla alebo V zmesi rozpúšťadiel, ako je metylénchlorid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán, alebo dioxán, výhodne V prostredí alkoholu, ktorý má všeobecný vzorec (VI), prípadne V prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodüçová alebo V prítomnosti činidla na viazanie Vody, napriklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, metánsulfónovej kyseliny, p-toluénsulfónovej kyseliny, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, N,N-dicyk 1 ohexylkarbodiimidu, N,N-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcínimidu, N,N-karbonyldiimidazolu alebo N,N-tionyldiimidazolu, trifenylfosñn/tetrachlórmetánu alebo trifenylfosfin/azodikarboxydietylesteru, prípadne V prítomnosti zásady ako je uhličitan draselný, N-etyl-diizopropylamín alebo N,N-dimetylamino-pyridín, účelne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, Výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.Premena so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec(VII), sa účelne vykoná V prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetyl-sulfoxid, dimetylformamid alebo acetón, pripadne v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako je jodid sodný alebo jodid draselný a Výhodne V prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo V prítomnosti terciámej organickej zásady, ako je N-etyldiizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, ktorá môže súčasne pôsobiť ako rozpúšťadlo, alebo prípadne V prítomnosti uhlíčitanu striebomého alebo oxidu striebomého pri teplotách medzi -30 a 100 °C, výhodne pri teplotách -10 a 80 °C.d) Príprava zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (l), V ktorom R znamená in vivo odštiepiteľný zvyšok sa uskutočnípremenou zlúčeniny, ktorá má Všeobecný vzorec (VIII)R - A - Het - B - Ar - C(NH) - NH (VIII), V ktorom R, A, Het, B a Ar už boli určené,so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (IX)R znamená Cpg-alkoxykarbonylovú skupinu, cyklohexyloxykarbonylovú skupinu, fenyl-Cm-alkoxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-CH-alkylbenzoylovú skupinu, alebo pyridinoylovú skupinu, pričom etoxy- čast v polohe 2 uvedenej Cm-alkoxykarbonylovej skupiny môže byt navyše substituovaná Cm-alkylsulfonylovou skupinou alebo 2-(C,3-alkoxy)-etylovou skupinou, aZ 2 vymeniteľnú skupinu ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu.Premena sa výhodne uskutoční V prostredí rozpúšťadla ako je metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán, toluén, dioxán, dimetylsulfoxid lebo dimetylformamid, prípadne V prítomnosti anorganickej alebo terciámej organickej zásady, Výhodne pri teplotách medzi 20 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla.Premena so zlúčeninou, ktorá všeobecný vzorec (IX),v ktorej Z 2 znamená vymeniteľnú skupinu, sa vykoná Výhodne V prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, acetonitril, tetrahydrofurán, toluén, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, prípadne V prítomnosti zásady ako je hydrid sodný, uhličitan draselný, kalíum-terc-butylát alebo N-etyldiizopropylamín pri teplotách medzi 0 a 60 °C .e) Na prípravu benzirnidazolylovej alebo benztiazolylovej zlúčeniny, ktorá má Všeobecný vzorec (l), V ktorom B znamená etylénovú skupinu, sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá má Všeobecný vzorec-a - -or V ktorom R, A boli už určené a Y znamená atóm síry alebo dusíkasubstituovaný Cm-alkylovou skupinou alebo cyklopropylovou skupinou, so zlúčeninou, ktorá má Všeobecný vzorecV ktorom Ar a E boli už určené,alebo s reaktívnym derivátom uvedenej zlúčeniny (XVI).Táto premena sa vhodne uskutoční V prostredí rozpúšťadla alebo V zmesi rozpúšťadiel, ako je metylénchlorid,dimetylformamid, benzćn, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, prípadne v prítomnosti činidla, ktoré odníma Vodu, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlómtravčej, tetraetylesteru kyseliny ortouhličitej, trimetylesteru kyseliny ortooctovej,LZ-dimetoxypropánu, tetrametoxysilánu, tionylchloridu,trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, N,N-dicyklohexyl-karbodiimidu, N,N-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínimidu, N,N-dicyklohexylkarbodiimidu/1-hydroxybenztriazolu, 2-( l H-benztriazol- 1 -yl)- l , l ,3,3-tetrametyl-urónium-tetrafluórborátu, 2-( l H-benztriazol-1 -yl)-1,1 ,3,B-tetrametyluróniumtetraĺluórborátu/ l -hydroxy-benztriazolu, N,N-karbonyldiimidazolu alebo trifenyl-fosñnu/-tetrachlórmetánu a pripadne s pridaním zásady, ako je pyridín, 4-dimetyl-aminopyridín,N-metyl-morfolín alebo trietylamín, Vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, Výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C. Premena príslušného reaktívneho derivátu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (XVI), ako je jej ester, imidazolid alebo halogenid, s amínom, ktorý má Všeobecný vzorec(XV), sa Vhodne uskutoční V prostredí rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, éter alebo terahydrofurán a Výhodne V prítomnosti terciámej organickej zásady, ako je trietylamín, N-etyldiizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, ktorá súčasne môže slúžiť ako rozpúšťadlo, pri teplotách medzi 0 a 150 °C, Výhodne pri teplotách medzi 50 a 100 °C.f) Na prípravu zlúčeniny, ktorá má Všeobecný vzorec (I), V ktorom R 2 znamená CM-alkylovú skupinu, ktora je substituovaná alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinou, sa uskutoční premena zlúčeniny, ktorá má Všeobecný Vzorec (IXX)P. 3 (IXX), V ktorom R 3, A, B, E, Ar a Het už boli určené a

MPK / Značky

MPK: C07D 235/00, A61K 31/425, C07D 409/00, C07D 277/00, C07D 209/00, C07D 495/00

Značky: spôsob, zlúčeniny, výroby, prostriedok, farmaceutický, použitie, obsahom, heterocyklické, bicyklické, disubstituované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/46-285432-disubstituovane-bicyklicke-heterocyklicke-zluceniny-sposob-ich-vyroby-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty