Deriváty kyseliny 1-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Číslo patentu: 284129

Dátum: 20.08.2004

Autori: Armistead David, Boger Joshua, Saunders Jeffrey

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Deriváty kyseliny 1-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej všeobecného vzorca (I), ktoré udržiavajú, zvyšujú alebo obnovujú citlivosť buniek na terapeutické alebo profylaktické činidlá
farmaceutické prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, a spôsob ich výroby. Uvedené zlúčeniny a farmaceutické prostriedky sú vhodné na liečbu, najmä ak sú bunky rezistentné proti viacerým liečivám, na prevenciu vzniku rezistencie proti viacerým liečivám a na použitie na liečenie rakoviny rezistentnej proti viacerým liečivám.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových zlúčenin, ktoré udržiavajú,zvyšujú alebo obnovujú citlivosť buniek na terapeutické alebo profylaktické činidlá. Vynález sa taktiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú. Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú vhodné najmä na ošetrenie buniek rezistentných proti viacerým liečívám (multi-drug resistant cells), na prevenciu vzniku rezistencie proti viacerým liečivám a na použitie na liečenie rakoviny rezistenmej proti viacerým liečivám.Hlavným problémom, ktorý ovplyvňuje účinnost chemoterapie, je vznik buniek, ktoré sa po vystavení chemoterapeutickému liečivu stávajú rezistentnými proti radu štruktúme nepríbuzných liečiv a terapeutických činidiel. Ku vzniku takejto rezistencie proti viacerým liečivám často dochádza v prítomnosti 170-kDA membránového P-glykoproteínu (gp-170). Protein gp-l 70 je okrem rakovinových bunkových línií prítomný v plazmatických membránach niektorých zdravých tkanív, a je homologický s bakteriálnymi transportnýrni proteínmi (Hait a kol., Cancer Communications, zväzok 1(l), 35 (l 989) West, TIBS, zväzok 15, 42 (1990. Tento proteín pôsobí ako exportná pumpa,pričom spôsobuje rezistenciu proti liečivám pomocou aktívneho vylučovania toxických látok. Hoci je mechanizmus pumpy neznámy, predpokladá sa, že proteín gp-l 70 pôsobí tak, že vylučuje látky, ktoré majú spoločné určité chemické alebo fyzikálne vlastnosti, ako je hydrofóbnost, prítomnost karbonylových skupín alebo existencia konjugátu s glutatiónom (pozri West).Na potlačenie rezistencie proti viacerým liečivám a obnovenie citlivosti proti liečivám sa podávali rôzne chemické činidlá. l ked niektoré liečivá zlepšili odpoved buniek rezistentných proti viacerým líečivám (MDR-buniek, multidrug resistant cells) na chemoterapeutické činidlá, ich pôsobenie sa často spájalo s nežiaducimi klinickými vedľajšími účinkami (pozri Hait a kol.). Napríklad i keď môže cyklosporín A (CsA), široko akceptované imunosupresívne činidlo, zvýšiť citlivosť niektorých rakovinových buniek na chemoterapeutickć činidlá (Slater a kol., Br. J. Cancer, zväzok 54, 235 (1986, spôsobujú koncentrácie nutne na dosiahnutie tohto účinku podstatnú imunosupresiu u pacientov, ktorých imunitné systémy sú už ohrozené chemoterapíou (pozri Hait a kol.). Podobne tak látky blokujúee transport vápnika ako inhibítory kalmodulínu zvyšujú citlivosť MDR-buniek, ale spôsobujú nežiaduce fyziologické účinky (pozri Hait a kol. Twentyman a kol., Br. J. Cancer, zväzok 56, 55 (l 987.Posledným vývojom sa získali činidlá, pri ktorých sa uvádza potenciálne vyššia klinická hodnota na scitlivenie MDR-buniek. Medzi tieto činidlá patria analógy CsA, ktoré nemajú imunosupresívne účinky, ako je ll-metyl-leucín-cyklosporín (l 1-met-leu CsA) (pozri Hait a kol. Twentyman a kol.), alebo činidlá, ktoré môžu byť účinné V nižších dávkach, ako je imunosupresívne činidlo FK-506 (Epand a Epand, Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991. Aj cez tento vývoj sú stále potrebné účinné činidlá, ktoré sa môžu použiť na obnovenie citlivosti MDR-buniek na terapeutické alebo profylakticke činidlá alebo na prevenciu vzniku rezistencie proti viacerým liečivám.Vynález opisuje nové zlúčeniny, ktoré sú použiteľné na udržiavanie, zvyšovanie alebo obnovovanie citlivosti na liečivá pri bunkách rezistentných proti viacerým liečivám(multi-drug resistant cells, MDR-cells), prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a spôsobov ich použitia. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použit samotné alebo v kombinácii s inými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami na udržiavanie, zvyšovanie alebo obnovovanie terapeutických alebo profylaktických účinkov liečiv na bunky, najmä MDR-bunky, alebo na prevenciu vzniku MDR-buniek. Podľa jednej realizácie vynálezu sa tieto nové zlúčeniny,prostriedky a spôsoby výhodne používajú k podporeniu alebo rozšíreniu režimov chemoterapie na liečenie alebo prevenciu rakoviny a iných chorôb.Vynález taktiež opisuje spôsoby výroby zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov použiteľných pri týchto spôsoboch.Vynález sa týka novej skupiny zlúčenin, ktorá sa vyznačuje schopnosťou spôsobovať prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám, alebo zachovávať, zvyšovať alebo obnovovať citlivosť na liečivá pri bunkách rezistentných na viaceré liečivá (MDR-buniek).Konkrétnejšie sú tieto zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (l)A predstavuje atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkyl obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka,(a) kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú(i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorékoľvek zo skupín CH uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry,skupinu SO, skupinu S 02, atóm dusíka a skupiny NR, kde R je vybraný zo súboru zahíňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupi SK 284129 B 6ny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, a mostíkové alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, pričom mostík na vytvorenie kruhu je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného reťazca obsahujúceho heteroatóm, a pričom je uvedený kruh prípadne nakondenzovaný na skupinu Aralebo skupinu vzorca JJ (ii),Q kdeQ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka kdeT znamená skupinu Ar alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 členov, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentrni vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupínu, O-alkylové skupiny obsahujúce l až 4 atómy uhlíka a O-alkenylove skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíkas tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkínylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou S až 7 atómov uhlíka substituované alkínylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkínylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar substítuované alkínylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka kdeAr predstavuje karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahíňajúceho fenylovú skupinu, l-naftylovú skupinu, Z-naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, azulenylovú skupinu, íluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinuheterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňąiúceho 2-furylovú, 3-furylovú, Z-tienylovú, 3-tienylovú, Z-pyridylovú, 3-pyrídylovú, 4-pyridylovú, pyrolylovú,oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, 2-pyrazolinylovú, pyrazolidinylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, l,Z,3-oxadiazolylovú, l,2,3-triazolylovú, 1,3,4-tíadiazolylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, l,3,5-triazinylovú, l,3,5-tritianylovú, indolizinylovú, indolylovú, izoindolylovú, 3 H-indolylovú, indilinylovú,benzobfuranylovú, benzobtiofenylovú, lH-indazolylovú, benzimidazolylovú, benztiazolylovú, purínylovú, 4 H-chinolizinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, cinnolinylovú, ñalazinylovú, chínazolinylovú, chinoxalinylovú,LS-nañyridinylovú, pteridinylovú, karbazolylovú, akridinylovú, fenazinylovú, fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinupričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka,atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórrnetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce l až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcomobsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, LZ-metylěndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyl)karboxamidove skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca l až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenynkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylovć časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamjdovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu,N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH-(CH 2)q-X, O-(CHgq-X, (cugq-o-x a CHCH-X kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu,3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, ízoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu,tiazoylovú skupinu, Z-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0 - 2 pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíkakde U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka,skupinu alkyl alebo alkenyl-Y obsahujúcu v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y, kdeY znamená karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú, l-nañylovú, Z-nafłylovú,indenylovú, azulenylovú, fluorenylovú a antracenylovú skupinu aleboheterocyklickú aromatickú skupinu, ako sú tu už definované pred týmtopričom Y môže obsahovat jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka,atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, triíluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetvenýłm reťazcom obsahujúce l až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce l až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, LZ-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu(b) kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú(i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom,pričom alkylová skupina obsahuje l až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahujú 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkínylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje l až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substitúovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkínylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje l až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byt ktorékoľvek zo skupín CH uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka,atóm síry, skupinu S 0, skupinu S 02 alebo skupinu vzorcaQ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíkapričom T znamená skupinu Ar alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 členov, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylové skupiny obsahujúce l až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíkas tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybratý zo súboru zahŕňajúceho alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka, substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar substituované alkinylově skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíkakde Ar predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, l-naftylovú skupinu, Z-nalłylovú skupinu, Z-furylovú skupinu, S-furylovú skupinu, Z-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu,3-pyridylovú skupinu a 4 ~pyridylovú skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, v ktorých jednotlivé kruhy sú 5 alebo 6 členné, a ktoré môžu obsahovať v ktoromkoľvek z obidvoch kruhov celkom l až 4 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a sírupričom Ar môže obsahovat jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka,atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylove skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce l až 4 atómy uhlíka, O-alkenylove skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, LZ-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyl)karboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca laž 5 atómov uhlíka alebo alkenylova časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-dí(alkyl alebo alkenyl)karboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce l až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu,N-píkolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH(cHgq-x, O-(CHgq-X, (cH 2)-o-x a CHCH-X kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, Z-pyridylovú skupinu,B-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dímetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, Z-metyltiazoylovú skupinu,tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0 - 2 pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíkapričom U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka,skupinu alkyl alebo alkenyl-Y obsahujúcu v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Ykde Y je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu,l-nañylovú skupinu, Z-nañylovú skupinu, Z-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, Z-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, a mono- a bicyklícké heterocyklické kruhové systémy, v ktorých jednotlivé kruhy sú 5 alebo 6 členné, a ktoré môžu obsahovať v ktoromkoľvek z obidvoch kruhov celkom 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka,atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, triŕluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce l až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce l až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, 0-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu alebo(c) kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú(i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim l až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkínylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkínylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným re SK 284129 B 6ťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazeom obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorékoľvek zo skupín CH uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry,skupinu SO, skupinu S 02, atóm dusíka a skupiny NR, kde R je vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, a mostíkové alkylové skupiny obsahujúce l až 4 atómy uhlíka, pričom mostík na vytvorenie kruhu je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného reťazca obsahujúceho heteroatóm, a pričom je uvedený kruh prípadne nakondenzovaný na skupinu Ar alebo skupinu vzorcaQ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíkapričom T znamená skupinu Ar alebo 5 až 7 člennú cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentrni vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu,O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíkas tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny Ať, skupinou Ar substituované alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazeom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar substituované alkenylové alebo alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíkakde Ar predstavuje skupinu Ar substituovanú jedným až tromi substituentmi, ktore sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho N-(alkyl alebo alkenybkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenybkarboxamidove skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce l až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolinokarboxarnidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CHz-(CHgq-X,o-(cugq-x, (CHgq-O-X a CHICH-X kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu,ehinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu,izoxazoylovú skupinu, Z-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, Z-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, alebo pyrimídylovú skupinu, kde q má hodnotu 0 až 2 pričom Ar predstavuje karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, l-naf tylovú skupinu, Z-naíłylovú skupinu, indenylovú skupinu,azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu aleboheterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho Z-furylovú, 3-furylovú, Z-tienylovú, 3-tienylovú, Z-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, pyrolylovú,oxazolylovú, tíazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, 2-pyrazolinylovú, pyrazolídinylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, l,2,3-oxadiazolylovú, l,2,3-triazolylovú, 1,3,4-tiadiazolylovú, pyridazinylovú, pyrimjdinylovú, pyrazinylovú, l,3,5-niazínylovú, l,3,5-tritianylovú, indolizínylovú, indolylovú, ízoindolylovú, 3 H-indolylovú, indolinylovú, benzobfuranylovú, benzobtiofenylovú, lH-indazolylovú, benzimidazolylovú, benztiazolylovú, purinylovú,4 H-ehinolizinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, cinnolinylovú, ñalazinylovú, ehinazolinylovú, chinoxalinylovú, LB-nafcyridinylovú, pteridinylovú, karbazolylovú, akridinylovú, fenazinylovú, fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinupričom Ar môže obsahovat jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúeeho atóm vodíka,atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluónnetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce l až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce l až 4 atómy uhlíka, 0-alkenylovć skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu,O-fenylovú skupinu, LZ-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyl)karboxamidové skupiny, V ktorých je alkylová časť obsahujúca l až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenybkarboxamidove skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce l až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové častí obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CHz-(CHgq-X, (MCHgq-X, (CHgq-O-X a CHCHX kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimídylovú skupinu, a q má hodnotu 0 - 2kde U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetvenýrm reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka,skupinu alkyl alebo alkenyl-Y obsahujúcu v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y

MPK / Značky

MPK: A61K 31/445, C07D 487/04, C07D 401/12, C07D 211/60

Značky: kyseliny, použitie, deriváty, obsahujú, výroby, 1-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej, prostriedky, farmaceutické, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/46-284129-derivaty-kyseliny-1-2-oxoacetylpiperidin-2-karboxylovej-sposob-ich-vyroby-farmaceuticke-prostriedky-ktore-ich-obsahuju-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty kyseliny 1-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie</a>

Podobne patenty