Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka substituovaných bicyklických heterocyklov obsahujúcich dusik,ktoré sú schopné inhibovať interakciu medzi p 53 alebo jeho variantmi a MDM 2 a/alebo MDM 4 alebo ich variantmí, najmä väzbu na MDM 2 a/alebo MDM 4 alebo ich varianty, postupu na pripravu takýchto zlúčenín, farmaceutických prípravkov zahŕňajúcich takéto zlúčeniny, použití a spôsobov použitia takýchto zlúčenín pri liečbe (vrátane terapie a/alebo profylaxie) a/alebo príbuznej problematiky, ako sa špecifikuje ďalej. p 53 sa vzťahuje na všetky gény a/alebo proteíny,ktoré sú ním kódované, s označeniami TP 53, p 53, TP 73, p 73, TP 63, TP 73 L, p 63. MDM 2 sa vzťahuje na všetky gény a/alebo proteíny, ktoré sú ním kódované, s označeniami MDM 2,Mdm 2, HDM 2, Hdm 2. MDM 4 sa vzťahuje na všetky gény a/alebo proteíny, ktoré sú ním kódované, s označeniami MDM 4, Mdm 4, HDM 4, Hdm 4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX.Protein p 53 je známy ako nádorový supresorový proteín, ktorý pomáha kontrolovať bunkovú integritu a zabraňuje proliferácii trvale poškodených buniek iniciáciou, okrem iného odoziev, zastavenia rastu alebo apoptózy (kontrolovaná bunková smrť). p 53 sprostredkováva svoje účinky tým, že funguje ako transkripčný faktor schopný regulovať množstvo génov, ktore regulujú napr. bunkový cyklus a apoptózu. p 53 je teda dôležitým inhibítorom bunkového cyklu. Tieto aktivity sú prísne kontrolované MDM 2, ktorý je významným negatívnym regulátorom nádorového supresora p 53. MDM 2 (pôvodne z onkogénu murine double minute 2) sa vzťahuje tak na označenie génu, ako aj na proteín kódovaný týmto génom. Protein MDM 2 ñmguje tak ako ligáza E 3 ubikvitínu, ktorá rozpoznáva N-koncovú transaktivačnú doménu (transactivation domain,TAD) nádorového supresora p 53 a teda sprostredkováva degradáciu p 53 závislú od ubikvitínu, ako aj inhibítor transkripčnej aktivácie p 53.Originálny myší onkogén, ktorý kóduje proteín MDM 2, sa pôvodne klonoval z transformovanej myšej bunkovej línie. Ľudský homológ tohto proteínu sa identifikoval neskôr a niekedy sa nazýva aj HDM 2 (human double minute 2). Ďalším potvrdením úlohy MDM 2 ako onkogénu bolo zistenie, že pri niekoľkých typoch ľudských nádorov a proliferatívnych ochorení zahŕňajúcich okrem iného sarkómy mäkkých tkanív, kostne nádory, napr. osteosarkómy, nádory prsníka, nádory močového mechúra, Li-Fraumeniho syndróm, mozgový nádor, rabdomyosarkóm a adrenokortikálny karcinóm a podobne, sa vyskytujú zvýšené hladiny MDM 2. Ďalším proteínom patriacim do rodiny MDM 2 je MDM 4, známy aj ako MDMX.Porucha regulácie pomeru MDM 2/p 53 spôsobená napr. mutáciami, polymorfizmami alebo mole kulámymí defektmi v postihnutých bunkách sa teda môže nájsť pri mnohých prolíferatívnychochoreniach. MDM 2 je s ohľadom na svoje uvedené účinky schopný inhibovať aktivitu nádorového supresorového proteínu p 53, čo vedie k strate aktivity nádorového supresora p 53 a k inhibícii regulačných mechanizmov, ktoré bránia bunky pred nekontrolovanou proliferáciou. V dôsledku toho môže prebiehať nekontrolovaná proliferácia, čo vedie k nádorom, leukémiám aleboExistuje teda potreba nových liečiv, ktoré sú schopné interferovať s interakcíou medzi p 53 a MDM 2 alebo najmä ich onkogénnymi variantmi a že teda umožnia, aby p 53 uplatnil svoj prospešný účinok proti nekontrolovanému rastu nádoru, pričom mu umožnia napr. akumulovať, zastaviť bunkový cyklus a/alebo spôsobiť apoptózu postihnutých buniek.Vo W 0 2008/034039 sú zverejnené zlúčeniny s izochínolínovou kostrou, ktoré sa viažu na HDM 2.Teraz sa zistilo, že nová trieda substituovaných bicyklických heterocyklov obsahujúcich dusík sa vyznačuje silnou inhibíciou interakcie MDM 2/p 53 (tento výraz zahŕňa interakciu MDM 2/p 53 a/alebo interakciu MDM 4/p 53 uvedenú v tomto dokumente, predovšetkým interakciu Hdm 2/p 53 a/alebo interakciu Hdm 4/p 53) a tieto zodpovedajúce zlúčeniny teda predstavujú nový typ zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečbe množstva ochorení, ako sú proliferatívne ochorenia. Predkladaný vynález sa z tohto dôvodu týka týchto zlúčenín ako liečiv, rovnako ako ďalších uskutočnení toh to vynálezu uvedených vyššie a ďalej.Podrobný opis tohto gnálezuPodľa prvého asgektu sa tento vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo jej tau toměru a/alebo N-oxidu a/alebo farmaceuticky prijateľnej soli a/alebo solvátu,R 4 je vybraný zo súboru zahŕňajúcehoH, C 1-C 7 alkyl R 6 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho Ha(R)2 N R 7 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho RO-,(R)2 N každý R je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúcehohydroxykarbonyl-Cl-C 7-alkyl-,C 1-C 7-alkoxykarbonyl-C 1-C 7-alkyl-,aminokarbonyl-C 1-C 7-alkyl-,N-Cl-CralkylaminokarbonyI-C 1-C 7-alkyl-,N,N-di-C 1-C 7-alkylamínokarbonyl-C 1-C 7-alkyl-,Cs-Clz-cykloalkylkarbonyl-C 1-C 7-alkyl-,heterocyklylkarbonyl-C-C 7-alkyl-,arylkarbonyl-C 1-C 7-alkyl-,Cl-Cy-alkylkarbonylamino-C 1-C 7-alkyl-,Cl-Cy-alkylkarbonyl-N-Cn-C 7-alkylamino-C 1-C 7-alkyl-,halogén-Cn-Cv-alkylkarbonylamíno-C 1-C 7-alkyl-,halogén-Cx-Cv-alkylkarbonyl-N-C-Cy-alkylamíno-C 1-C 7-alkyl-,pričom aryl, heterocyklyl a Cs-Cn-cykloalkyl sú nesubstituované alebo substituované l až 4 substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho C 1-C 7-alkyl, halogén-Cx-Cv-alkyl, halogěn, hydroxy, C J-Cy-alkoxy, amino, nitro alebo kyanokaždý R je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho halogém, kyano-,

MPK / Značky

MPK: A61K 31/495, C07D 405/12, C07D 401/14, C07D 401/12, C07D 405/14, C07D 401/04, C07D 405/04, C07D 417/12, C07D 217/24, C07D 413/12, A61P 35/00, C07D 409/12, C07D 413/14, C07D 413/10, C07D 401/10

Značky: izochinolinóny, substituované, chinazolinóny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/453-e18266-substituovane-izochinolinony-a-chinazolinony.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované izochinolinóny a chinazolinóny</a>

Podobne patenty