Diterpenoidové deriváty vykazujúce biologické vlastnosti

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

DITERPENOIDOVÉ DERIVÁTY VYKAZUJÚCE BIOLOGICKÉ VLASTNOSTI0001 Predložený vynález sa týka nových diterpenoidových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú, na prevenciu a/alebo liečbu kardiovaskulámych chorôb, obštrukčných vaskulámych lézií súvisiacich s arteriotómioua/alebo angioplastikou a na prevenciu poškodenia orgánov u pacientov s hypertenziou.0002 Zlúčeniny predloženého vynálezu patria do triedy díterpenoídových derivátov a zistilo sa, že vykazujú kardiovaskuláme vlastnosti, vďaka ktorým sú užitočné na prevenciu a/alebo liečbu hypertenzie, zlyhania srdca, hypertrofie srdca, zlyhania obličiek,glomerulosklerózy, proteinúrie, vaskulámej stenózy po vaskulámom chirurgickom zákroku a na prevenciu poškodenia orgánov u hypertenzných pacientov.0003 Kardiovaskuláme ochorenia sú stále hlavnou príčinou morbidity a mortality v západnom svete hypertenzia a zlyhanie srdca sú dve najčastejšie ochorenia. Hypertenzia je najvýznamnejším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom a viac než tretina populácie vo veku nad šesťdesiat rokov trpí týmto ochorením. Kongestívne zlyhania srdca postihuje l až 2 populácie a 10 osôb v pokročilom veku predpokladá sa, že sa percentá budú zvyšovať (Sharpe N. a spol., The Lancet, 1998, 352, (suppl. 1), 3-17). Okrem toho, hypertenzia môže byť najvýznamnejšou príčinou zlyhania srdca u osôb v pokročilom veku (Remme W. J. a spol., Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560). Hoci je na liečbu hypertenzie i zlyhania srdca dostupné množstvo účinných liečiv, ďalší výskum je zameraný na nájdenie účinnejších a bezpečnejších zlúčenín. Niekoľko liečiv sa používa na liečbu zlyhania srdca V kombinácii a z pozitívne inotropných činidiel sa najčastejšie predpisuje srdcový glykozid digitalis, ktorý môže zlepšiť funkciu myokardu. Avšak dobre známou slabinou digitalísových liečiv je ich arytmogénny vedľajší účinok. Toxicita dígitalis, ako sú poruchy prenosu a srdcové arytmíe (Hoffman, B. F. a spol., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vydanie Goodman Gílman A. Nies A. S., Rall T. W., Taylor P., Eds. Pergamon Press, New York, 2 EP 26328921990, 814-839), sa prejavuje pri dvojnásobne až trojnásobne vyššej koncentrácii v sére,než ako zodpovedá terapeutíckej dávke.0004 Predložené zlúčeniny sú užitočné na prevenciu a/alebo liečbu kardiovaskulámych ochorení. Uvedené zlúčeniny sú schopné antagonizovať účinky mutantného u-adducínu a ouabaínu, o ktorých je známe, že u človeka spôsobujú hypertenzíu a súvisiace Orgánové komplikácie a hypertroñu a/alebo zlyhanie srdca.0005 Ďalej, zlúčeniny predloženého vynálezu neinhibujú Na-K ATPázovú pumpu a teda nepredstavujú bezpečnostné riziko (napr. arytmogénne vedľajšie účinky), ktoré je s touto inhíbíciou spojené.0006 Endogénny ouabaín (E 0) je široko uznávaný ako nový hormón, schopný regulovať krvný tlak rôznymi mechanizmami a predovšetkým moduláciou hladiny renálneho sodíka. Navyše sa zístilo, že vysoké hladiny EO v krvnom obehu sú asociované so srdcovou a renálnou hypertrofiou V zvieracích modeloch OHR (model Ouabain Hypertensive Rats)0007 Zistilo sa, že mutácie v génoch kódujúcich cytoskeletálny proteín adducín sa spájajú s hypertenziou a súvisiacimi orgánovými komplikáciami (Bianchí G. a spol.,Hypertension, 2005, 45, 3, 331). Adducin je zapojený do mnohých bunkových procesov,pričom niektore sú ovplyvnené mutázami a sú relevantné pre hypertenziu a súvisiacei. regulácia rezidenčného času niektorých integrálnych proteínov na bunkovom povrchu (Na-KATPáza, integrín) (Efendiev R. a spol., Circ. Res., 2004, 95, 11, 1100 Torielli L. a spol., Am. J. Renal Physíol., 2008, 295, 2, F 478)ii. vplyv na konštitutívnu reabsorpčnú kapacitu Na renálnej tubulárnej bunkyiii. regulácia exprimácie niektorých glomerulámych podocytámych proteínov (nefrón,synaptopodín) spojených s proteinúriou a progresiou renálneho poškodenia v0008 Experimentálne dôkazy získané z potkanieho modelu MHS (Milan hypertensive ratmodel) a u človeka podporujú súvislosť polymorñzmu adducínu s hypertenziou asúvisíacimi orgánovými komplikácíami, vrátane zhoršenia renálnej ñmkcie a proteinúrie0009 E 0 i mutantný adducín môžu viesť k hypertenzíi, orgánovej hypertrofii, renálnemu zlyhaníu, proteinúrii, negatívnemu vaskulámemu remodelovaniu a zvýšenému kardiovaskulámemu riziku up-reguláciou sodíkovo-draslíkovej pumpy, aktiváciou Srcdependentnej signálnej transdukčnej dráhy alebo iných dráh modulujúcich aktínový cytoskeleton. Zistilo sa, že deriváty kyseliny abietovej a dehydroabietovej, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, vykazujú vhodné kardiovaskuláme farrnakologické vlastnosti a/alebo sú schopné pôsobiť proti poškodeniu orgánov a/alebo preventívne proti proteinúrii. Predovšetkým sa zístilo, že deriváty kyseliny abietovej a dehydroabietovej,ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, sú antagonistami účinkov E 0 a mutantného adducínu, ovplyvňujúcich krvný tlak a zhoršujúcich renálnu funkciu a proteinúriu.0010 Ďalšia dôležitá biologická aktivita predložených zlúčenín spočíva v ich schopnosti redukovať proteinúriu indukovanú endogénnym ouabaínom a pôsobiť preventívne proti poškodeniu orgánov.0011 Zístilo sa, že niektoré deriváty kyseliny dehydroabietovej vykazujú protivredové vlastnosti (Wada H. a spol., Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 4). V publikácii WO 2005084141 je opísaný špecifický dehydroabíetanový derivát l, ktorý vykazujeuvedené vlastnosti inhibíciou acyl-CoAcholesterol acyltransferázy.0012 V publikácii EPl 42 l 936 (tzn. Európska národná fáza, teraz zamietnutá,WO 2002087559) sú opisané deriváty vzorca 2 otvárajúce draselný kanál. Avšak medzi týmito derivátmi sú opisané len tri deriváty štruktúme odlišné od zlúčenín predloženého vynálezu. Autori tejto patentovej prihlášky taktiež publikovali ďalšie dáta týkajúce sauvedených zlúčenín vzorca 2 potvrdzujúce, že deriváty kyseliny abietovej i napriek veľmimalej odlišnosti chemickej štruktúry od štruktúry opísaných derivátov kyseliny pimarovej0013 Publikácia WO 10024298 opisuje deriváty vzorca 3, ktoré sú modulátormidraselného kanálu a ktoré sú štruktúme odlišné od zlúčenín predloženého vynálezu.0014 Pred štyridsiatimi rokmi bola opísaná príprava niekoľkých antiarytmických zlúčenín odvodených od esterifikácie kyseliny abietovej (Sefcovic P. a spol., Chemické Zvesti, 1961, 15, 554) avšak zlúčeniny predloženého vynálezu neboli opísané ani navrhnuté.0015 Bola opísaná enantioselektivna a katalytická syntéza oxlmových abietových derivátov, pričom východiskovými látkami bol zodpovedajúci enantio-čistý nitro analóg0016 Pred viac než štyridsiatimi rokmi bola opísaná syntéza dehydroabietovýchderivátov, pričom motiváciou boli známe antibakteriálne vlastnosti týchto aduktov

MPK / Značky

MPK: A61K 31/15, C07D 211/46, C07C 211/31, C07C 251/34, C07C 251/54

Značky: diterpenoidové, vykazujúce, biologické, vlastností, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/45-e17407-diterpenoidove-derivaty-vykazujuce-biologicke-vlastnosti.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Diterpenoidové deriváty vykazujúce biologické vlastnosti</a>

Podobne patenty