Nové sEH inhibítory a ich použitie

Číslo patentu: E 15869

Dátum: 10.10.2008

Autori: Marino Joseph Paul, Thalji Reema, Ding Yun

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 vynález je zameraný na nové sEH inhibítory a ich použitie na liečenie ochorení sprostredkovaných sEH enzýmom.0002 Epoxidové funkčné skupiny sa dajú nájsť v liekoch, xenobiotických materiáloch aendogénnych biomolekulách. Epoxidové hydrolázy, nájdené v rastlinách aj živočichoch, sú enzýmy, ktoré konvertujú epoxidy na dioly hydrolýzou. U cicavcov, rozpustná epoxidová hydroláza (sEH) je primárne zodpovedná za metabolizmus derivátov kyseliny arachídónovej známych ako epoxyeikosatrienové kyseliny (EETs). sEH konvertuje EETs na dihydroxyeikosatrienové kyseliny (DHETs). Niektoré publikácie opisali užitočné vazodilatačné, protizápalové aantitrombotické účinky EETs. Pozri napríklad Spector a ďalší, Prog. Lipid Res., 43, 55-90, 2004 lmig,Cardiovasc. Drug Rev., 24, 169-188, 2006. DHETs sú vo všeobecnosti inaktivne ateda nevykazujú užitočné účinky EETs.0003 Naopak, mikrozomálna epoxidová hydroláza (mEH) katalyzuje hydrolýzu širokého rozsahu epoxidových substrátov, vrátane karcinogénnych polycyklických aromatických uhľovodíkov a reaktívnych epoxidov, teda poskytuje dôležitú detoxikačnú dráhu. Polymorñzmus u mEH môže viesť k rozdielom vbioaktivácii pro-karcinogénov a niektoré ľudské epidemiologické štúdie naznačujú, že mEH genotyp je spojený s rizikom zmeneny rakoviny. Fretland Omíecinski, Chemico-Biol. Int., 129, 41-59, 2000.0004 Farmakologické štúdie fenotypu knokautovaných myšl a genetického polymorñzmu naznačili, že zvýšené EET hladiny sú ochranné v množstve kardiovaskulárnych ochorení vrátane hypertenzie Sínal a ďalší,J. Biol. Chem., 275, 40504-40510, 2000 Imig a ďalší, Hypertension, 39, 690-694, 2002 Jung a ďalší,Hypertension, 45, 759-765, 2005 Loch a ďalší, Cell Biochem Biophys., 47, 87-98, 2007, zlyhania srdca Xu a daIšl, Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 103, 18733-18738, 2006, renálnej dysfunkcie/poškodenia koncového orgánu Zhao a ďalší, J. Am. Soc. Nephrol., 15 1244-1253, 2004 Imig a ďalší, Hypertension, 46 975-981,2005, mŕtvice Dorrance a ďalší, J. Cardiovasc. Pharmacol., 46 842-848, 2005 Fornage a ďalší, Hum. Mol. Genet., 14 2629-2837, 2005 Koemer a ďalší, J. Neurosci., 27 4642-4649, 2007, aterosklerózy a trombózy Sato a ďalší, J. Hum. Genet., 49 29-34, 2004 Lee a ďalší, Hum Mol Genet., 15 1640-1649, 2006 Wei a další,Atherosclerosis, 190 26-34, 2007 Krotz a ďalší, Arterioscler. Thromb. vasc. Biol., 24 595-600, 2004 a zápalu lnceoglu a ďalší, Life Sci., 79 2311-2319, 2006.0005 Jeden prístup k Iiečeniu takýchto stavov navrhnutý tak, aby využil výhodu užitočného účinku EETs inhibovať pôsobenie sEH, pričom sa predchádza EET degradácii. S ohľadom na úlohu, ktorú sEH zohráva v degradácii EETs, je žiaduce pripraviť zlúčeniny, ktoré inhibujú jeho aktivitu. Teda existuje potreba identiñkovat zlúčeniny, ktoré inhibujú sEH, ktoré sa môžu použiť na liečenie rôznych stavov sprostredkovaných sEH enzýmom.0006 vynález je zameraný na nové sEH inhibítory a ich použitie na liečenie ochorení sprostredkovaných sEH enzýmom. Konkrétne je vynález zameraný na zlúčeniny Vzorca Ikde R 1, R 2, R 4, R 5, R 6, A, B, Y, n a m sú určené nižšie, a ich farmaceutický prijateľné solí.0007 Zlúčeniny podľa vynálezu sú sEH inhibítory a môžu sa použiť na liečenie ochorení sprostredkovaných sEH enzýmom, ako je hypertenzia. Preto je vynález ďalej zameraný na farmaceutické prostriedky zahŕñajúce zlúčeninu podľa vynálezu. vynález je ešte ďalej zameraný na spôsoby inhibície sEH a liečenie stavov s tým spojených. pričom sa používa zlúöenina podľa vynálezu alebo farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu.0008 Pri opisovani vynálezu sú chemické prvky identiñkované v súlade s periodickou tabuľkou prvkov. Skratky a symboly, ktoré sú tu použité sú v súlade s bežným použitím takýchto skratiek a symbolov odborníkmiv chemickej a biologickej oblasti. Napríklad sú tu použité nasledujúce skratkyaq je skratka pre vodnýBOP je skratka pre (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát °C je skratka pre stupne CelziaDIEA je skratka pre di-izopropyletylamínDMAP je skratka pre dimetylaminopyridínDMF je skratka pre dimetylformamldDMSO je skratka pre dimetylsulfoxidEDCl je skratka pre N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid hydrochlorid equiv je skratka pre ekvivalentHPLC je skratka pre vysokotlakovú kvapalinovú chromatograñug je skratka pre gram alebo gramyL je skratka pre liter alebo litreLC-MS je skratka pre kvapalinovú chromatograñu-hmotnostnú spektrometriu mL je skratka pre mililiter alebo mililitremin je skratka pre minútu alebo minútymmol je skratka pre milimol alebo mlllimolovýN je skratka pre normálny a znamená množstvo ekvivalenlov reakčného činidla na liter roztoku Ph je skratka pre fenylsat je skratka pre nasýtenýTFA je skratka pre kyselinu trifluóroctovúTHF je skratka pre tetrahydrofuran0009 Alkyl znamená monovalentný nasýtený uhľovodikový reťazec, ktorý má špecifické množstvo členských atómov. Napriklad C 1-C 8 alkyl znamená alkylovú skupinu, ktorá má od 1 do 8 členských atómov. Alkylové skupiny môžu byť volilelne substituované sjedným alebo viacerými substituentmi. ako je tu určené. Alkylové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené. Reprezentativne rozvetvené alkylové skupiny majú jednu,dve alebo tri vetvy. Alkyl zahŕňa metyl, etyl, propyl (n-propyl a izopropyl), butyl (n-butyl, izobutyl a t-butyl), pentyl0010 cykloalkyl znamená monovalentný nasýtený alebo nenasýtený uhIovodikový kruh, ktorý má špecifické množstvo členských atómov. Napriklad. C 3-C 6 cykloalkyl znamená cykloalkylovú skupinu, ktorá má od 3 do 6 členských atómov. Nenasýtené cykloalkylové skupiny majú jednu alebo viac uhlík-uhlík dvojitých väzieb v kruhu. Cykloalkylové skupiny nie sú aromatické. Cykloalkylové skupiny. ktoré majú od 3 do 7 členských atómov alebo menej sú monocyklickými kruhovými systémami. Cykloalkylové skupiny majú najmenej 7 členských atómov môžu byť monocyklické. premostené alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Cykloalkylové skupiny môžu byť volitelne substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ako je tu určené. Cykloalkyl zahŕňa cyklopropyl, cyklopropenyl. cyklobutyl. cyklobutenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl,cyklohexenyl, cykloheptanyl a cykloheptenyl.0011 Enantiomérne obohatený znamená produkty, ktorých enantiomémy prebytok je väčší ako nula. Napríklad enantiomérne obohatený znamená produkty, ktorých enantiomémy prebytok je väčší ako 50 ee,väčší ako 75 ee a väčší ako 90 ee.0012 Enantiomérny prebytok alebo ee je prebytok jedného enantioméru nad druhým vyjadrený ako percento. Vdôsledku toho, keď oba enantioméry sú prítomné v rovnakých množstvách v racemickej zmesi. enantiomémy prebytok je nula (0 ee). Avšak ak je jeden enantiomér obohatený tak, že pozostáva z 95 produktu, potom je enantiomémy prebytok 90 ee (množstvo obohateného enantioméru, 95 , mínus množstvo druhého enantioméru, 5 ).0013 Enantiomérne čistý znamená produkty, ktorých enantiomémy prebytok je 99 ee alebo väčší. 0014 Polčas rozpadu znamená čas. ktorý je požadovaný na to, aby sa polovica množstva substancie konvertovala na iný chemicky zreteľný druh in vitro alebo in vivo.0015 Halogén znamená halogenový radikál fluór, chlór. bróm alebo jód.0016 Halogénalkyl znamená alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými substituentami. Halogénalkyl zahŕňa trifluórmetyl.0017 Heteroaryl znamená monovalentný aromatický kruh obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov ako členských atómov v kruhu. Heteroarylové skupiny obsahujúce viac ako jeden heteroatóm môžu obsahovať rôzne heteroatómy. Heteroarylové skupiny môžu byť volitelne substituované sjedným alebo viacerými substituentmi, ako je tu určené. Ak nie je špecifikované inak, heteroarylové skupiny sú monocyklický kruhový systém alebo sú kondenzované, spiro alebo premostené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy majú 5 alebo 6 členských atómov. Bicyklické heteroarylové kruhy majú od 7 do 11 členských atómov. Bicyklické heteroarylové kruhy zahŕňajú tie kruhy, kde fenyl a monocyklický helerocykloalkylový kruh sú pripojené za vytvorenia kondenzovaného, spiro alebo premosteného bicyklického kruhového systému, atie kruhy, kde monocyklický heteroarylový kruh a monocyklický cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkyl alebo heteroarylový kruh sú pripojené za vytvorenia kondenzovaného, spiro alebo premosteného bicyklického kruhového systému. Heteroaryl zahŕňa pyrolyl, pyrazolyl. imidazolyl. oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl. furanyl, furazanyl, tienyl, lriazolyl. pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl. pyrazinyl, triazinyl,tetrazinyl, tetrazolyl, indolyl, izoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl,chinazolinyl, pteridinyl, cinnolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzofuranyl,izobenzofuranyl. benzotiazolyl, benzizotiazolyl. benzotienyl, furopyridinyl a naftyridinyl.0018 Heteroatóm znamená duslkový. sírový alebo kyslíkový atóm.0019 Heterocykloalkyl znamená nasýlený alebo nenasýlený kruh obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov ako členských alómov v kruhu. Avšak heterocykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Heterocykloalkylové skupiny obsahujúce viac ako jeden heteroatóm môžu obsahovat rôzne heteroaiómy. Heterocykloalkylové skupinymôžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ako je tu určené. Ak nie je špecifikované inak. helerocykloalkylové skupiny sú monocyklické, premostené alebo kondenzované kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy majú od 4 do 7 členských atómov. Premostené alebo bicyklické heterocykloalkylové kruhy majú od 7 do 11 členských atómov. V určitých uskutočneniach je helerocykloalkyl nasýlený. V iných uskutočneniach je heterocykloalkyl nenasýtený, ale nie aromatický. Heterocykloalkyl zahŕňa pyrolidinyl,tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrotienyl, pyrazolidinyl,oxazolidinyl, tiazolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, azepinyl. 1,3 dioxolanyl, 1,3-dioxanyl. 1.4-dioxanyI, 1,3-oxaliolanyl, 1,3-oxatianyI, 1,3-dilianyI, azelidinyl, azabicylo 3.2.1 oktyI,azabicyklo 3.3.1 nonyl. azabicykIo 4.3.0 nonyl. o×abicyklo 2.2.1 heptyl a ftalimidyl.0020 Ienské atómy znamená atóm alebo atomy, ktoré tvoria reťazec alebo kruh. Kde je prítomný viac ako jeden členský atóm v reťazci a v kruhu, každý členský atóm je kovalentne naviazaný na susedný členský atóm v reťazci alebo kruhu. Atómy, ktoré tvoria substituentovú skupinu na reťazci alebo kruhu nie sú členskými atómami v reťazci alebo kruhu.0021 Voliteľne substituovaný znamená, že skupina, ako je alkyl. alkenyl. alkinyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná sjedným alebo viacerými substituentami, ako je tu určené. Substltuovaný ako odkaz na skupinu znamená, že vodlkový atóm pripojený na členský atóm v skupine bol nahradený. Malo by sa rozumieť. že výraz substituovaný zahŕňa implicilnú podmienku. že takáto substitúcia je v súlade s dovolenou valenciou substiluovaného atómu a substituent a substitúcia vedú kstabilnej zlúčenine (t.j. takej, ktorá spontánne nepodlieha transformácii, ako napriklad prostrednictvom preusporiadania, cyklizácie alebo eliminácie). Vurčitých uskutočneniach môže byť jednotlivý atóm substituovaný viac ako jedným substituentom pokiaľ je táto substitúcia vsúlade s dovolenou valenciou atómu. Vhodné substituenty sú tu určené pre každú substituovanú alebo voliteľne substituovanú skupinu.0022 Farmaceutický prijateľný znamená tie zlúčeniny, materiály. prostriedky a dávkové formy, ktoré sú v rámci zdravého lekárskeho úsudku, vhodné na použitie v kontakte s tkanivami ľudských bytosti a zvierat bez prebytočnej toxicity, podráždenia alebo iných problémov alebo komplikácii, v porovnani s primeraným pomerom úžitok/riziko.0023 Vynález sa týka zlúčenin Vzorca IR 1 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúca z halogénu, CN, 0 CF 3, CF 3. OCmalkyIu, morfolinoskupiny, CO 2 H a N(CH 3)zY je C 1-C 3 alkyl, fenyl, tiofenyl alebo pyridyl kde fenyl, tiofenyl alebo pyridyl môžu byť substituované -CO 2 H,SOgMe, CF 3, halogénom alebo CNR 5 je vodík alebo C 1-C 6 a|ky| a R 6 je vodík alebo C 1-C 6 alkylalebo jej farmaceuticky prijateInej soli.0025 Význam ktorejkoľvek funkčnej skupiny alebo jej substituenta pri ktoromkoľvek prvom výskyte vo Vzorci I, alebo ktoromkoľvek jeho podvzorci, je nezávislý na jeho význame. alebo význame ktorejkoľvek inej funkčne skupiny alebo substituentov, pri ktoromkoľvek inom výskyte, pokiaľ nie je uvedené inak, 0026 zlúčeniny podľa Vzorca I môžu obsahovať jedno alebo viac asymetrických centier (označované tiež ako chirálne centrum) a preto môžu existovať ako jednotlivé enantioméry, diastereoméry, alebo iné stereoizomérne formy, alebo ako ich zmesi. Chirálne centrá, ako sú napríklad chirálne atómy uhlíka, môžu byť tiež prítomné v substituente, napriklad alkylovej skupine. V prípade, že stereochémia chirálneho centra prítomná vo Vzorci I, alebo v akejkoľvek chemickej štruktúre tu znázomenej, nie je v štruktúrnom vzorci špecifikované, je zamýšľané, že zahŕňa akýkoľvek stereoizomér a všetky jeho zmesi. Teda zlúčeniny vzorca l obsahujúce jedno alebo viac chirálnych centier môžu byť použité ako racemické zmesi. enantiomérne obohatené zmesi, alebo ako enantiomérne čisté jednotlivé stereoizoméry.0027 Jednotlivé stereoizoméry zlúčeniny Vzorca l, ktoré obsahujú jedno alebo viac asymetrických centier sa môžu rozdeliť spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky. Napriklad takéto rozdelenie sa môže uskutočniť (1) vytvorením diastereoizomémych soli, komplexov alebo iných derivátov (2) pomocou selektívnej reakcie so stereoízomérne špecifickým reakčným činidlom, napríklad enzymatickou oxidáciou alebo redukciou alebo (3) pomocou plynovo-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatogratiou v chirálnom prostredi, napríklad na chirálnom nosiči, ako je napriklad oxid kremičitý snaviazaným chirálnym ligandom alebo vpritomnosti chirálneho rozpúšťadla. Odbornlkovi vdanej oblasti techniky bude zrejmé, že požadovaný stereoizomér je konvertovaný na inú chemickú entitu jedným z deliacich spôsobov uvedených vyššie, pričom je potrebný ďalší krok na uvoľnenie požadovanej formy. Alternatívne, špecifické stereoizoméry sa môžu syntetizovať asymetrickou syntézou použitím opticky aktívnych reakčných činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel,alebo konvertovaním jedného enantioméru na iný asymetrickou transformáciou.0028 Zlúčeniny Vzorca I môžu obsahovať aj dvojité väzby alebo ďalšie centrá geometrickej asymetrie. Keď stereochémia centra geometrickej asymetrie pritomného vo Vzorci I, alebo v akejkoľvek chemickej štruktúre tu znázornenej, nie je špecifikované, štruktúra je zamýšľaná tak, že zahŕňa trans (E) geometrický izomér, cis (Z) geometrický izomér, a všetky ich zmesi. Podobne všetky tautomérne formy sú tiež zahrnuté vo Vzorci I, či takéto tautoméry existujú v rovnovážnej alebo prevažne v jednej forme.0029 V niektorých uskutočneniach zlúčeniny Vzorca I môžu obsahovať kyslú funkčnú skupinu a preto sú schopné vytvárať farmaceuticky prijateľné adičné soli so zásadou pôsobením vhodnou zásadou. V niektorých ďalších uskutočneniach, zlúčeniny Vzorca Imôžu obsahovať zásaditú funkčnú skupinu a sú preto schopné tvoriť farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinou pôsobením vhodnej kyseliny. To znamená, že odbornikovi vdanej oblasti techniky bude zrejmé, že farmaceuticky prijateľné soli zlúčenín Vzorca Isa môžu pripraviť. V skutočnosti, v niektorých uskutočneniach podľa vynálezu, farmaceuticky prijateľné soli zlúčenín Vzorca I môžu byť výhodné pred prípadnou volnou bázou alebo volnou kyselinou, pretože tieto soli dodávajú väčšiu stabilitu alebo rozpustnosť molekuly. a tým uľahčiť formuláciu do dávkovej formy. V súlade s tým, vynález sa ďalej týka farmaceuticky prijateľných solí zlúčenín Vzorca I.0030 Ako sa tu používa termin farmaceuticky prijateľné soli znamená soli, ktoré si zachovávajú požadovanú biologickú aktivitu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a vykazujú minimálne nežiaduce toxikologické účinky. Tieto farmaceuticky prijateľné soli sa môžu pripraviť in situ počas finálnej izolácie a puriftkácie zlúčeniny, alebo oddelene reakciou purifikovanej zlúčeniny vo forme jej voľnej kyseliny alebo voľnej bázy s vhodnou bázou, pripadne kyselinou.0031 Vzhľadom na ich potenciálne použitie v medicíne, soli zlúčenín Vzorca (l) sú výhodne farmaceuticky prijateľné soli. Vhodné farmaceuticky prijateľné soli môžu zahŕňať kyslé alebo zásadité adičné soli.0032 Farmaceuticky prijatelná kyslá adičná soľ sa môže vytvoriť reakciou zlúčeniny Vzorca (I) s vhodnou anorganickou alebo organickou kyselinou (napríklad ako je kyselina bromovodíková, chlorovodlková, sírová,dusičná, fosforečná, jantárová, malelnová, mravčia, octová, propiónová, fumárová, citrónová, vínna, mliečna,benzoová, salicylová, glutámová, asparágová, p-toluénsulfónová, benzénsulfónová. metánsulfónová, etánsulfônová, naftalénsulfónová ako je 2-naftalénsulfónová, alebo hexánová), volitelne vo vhodnom rozpúšťadle,ako je organické rozpúšťadlo, za vzniku soli, ktorá je bežne izolovaná napriklad kryštalizáciou a filtráciou. Farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ zlúčeniny Vzorca (I) môže zahŕňať alebo byť napriklad hydrobromid,hydrochlorid, sulfát, nitrát, fosfát, jantaran, maleát, formát, acetát. propionát, fumarát, citrát, vínan, mliečnan,benzoát, salicylát, glutamát, asparagan, p-toluénsulfonát, benzénsulfonát, metánsulfonát, etán-sulfonát,naftalénsulfonát (napríklad 2- naftalénsulfonát) alebo hexanoátová soľ.0033 Farmaceutický prijateľné zásadité adičné soli sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny Vzorca (l)

MPK / Značky

MPK: C07D 401/14, C07D 251/52, C07D 401/04, C07D 251/18, C07D 401/12, C07D 403/12, A61P 9/00, C07D 409/04, A61K 31/53

Značky: použitie, nové, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/45-e15869-nove-seh-inhibitory-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové sEH inhibítory a ich použitie</a>

Podobne patenty