1-Fenyl-2-heteroaryl substituované benzimidazolové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv na liečenie imunologických ochorení

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka nových benzimidazolových derivátov, ich výroby a ich použitia pri príprave farmaceutického činidla na liečenie a prevenciu ochorení, ktoré sú spojené s aktiváciou mikroglií, aimunologických ochorení sprostredkovaných T-bunkami, ako aj farmaceutickýchprípravkov, ktore obsahujú tieto nové benzimidazolové deriváty.Imunitný systém zahŕňa značné množstvo bunkových a tkanivových komplexov, ktoré medzi sebou komunikujú väčšinou pomocou rozpustných faktorov. Je známe, že mnohé imunologické ochorenia sú spúšťané nerovnováhou rozpustných imunitných faktorov, ako napríklad cytokínmi Mosmann a Coffmann., Ann. Rev. Immunol. 7, 145-173 (1989) Street a Mosmann, FASEB J. 5, 171-177 (199 l) Lucey et al., Clin. Microbiol. Rev. 4, 532-562 (1996) Powríe a Coffman,Trends Pharmacol. Sci. 14, 164-168 (1993) Singh et al., Immunolog. Res., 20, 164-168 (1999). Tak existuje napríklad značné množstvo odkazov na úlohu ínterferónu gama a interleukínu 12 pri patogenéze autoimunitných ochorení. Predovšetkým sa môžu uviesť ochorenia, ktoré sú charakterizované zápalovou reakciou sprostredkovanou T-bunkami, ako je skleróza multiplex, diabetes, chronické zápalové ochorenía čríev (idíopatické črevné zápaly Inflammatory Bowel Diseases). Cytokín interleukín 12 (IL 12) je produkovaný fagocytámymi bunkami, ako sú makrofágy (monocyty, dendríty, B-bunky a ďalšie bunky predstavujúce antigén (APC a ovplyvňuje tak funkciu buniek prirodzených zabíjačov (NK-buniek), ako aj T-lymfocytov. IL 12 môže v oboch typoch buniek stimulovať produkciu ínterferónu gama (IFNy). T-lymfocyty sa môžu rozdeliť do dvoch kategórií, ktoré sú charakterizované expresíou špecifických povrchových antigénov (CD 4 a CD 8) T-bunky pozitívne na CD 4 (pomocné T-bunky) a T-bunky pozitívne na CD 8 (cytotoxické T-bunky). Bunky CD 4 sa môžu ďalej rozdeliť na pomocné T-bunky 1 (Thl) a pomocné T-bunky 2 (Th 2). Najmä imunologické odpovede sprostredkované bunkami Thl sú spojené s patogenézou mnohých imunitných ochorení, najmä autoimunitných ochorení, ako napríklad diabetes mellitus typu I závislý od inzulínu (IDDM),skleróza multiplex, alergický kontaktný ekzém, psoriáza, reumatoidná artritída, chronické zápalové ochorenia čriev (idíopatické črevné zápaly - Crohnova choroba, ulcerózna kolitída),ochorenia lupus a iné kolagenózy, ako aj akútne reakcie odmietnutia pri alotransplantáciiO interleukíne 12 je známe, že zohráva rozhodujúcu úlohu pri regulácii Thl odpovede. V týchtobunkách ínterleukín 12 indukuje produkciu predovšetkým lL-2, IF N 7, TNFa a TNFB Mosmann(1998). Silným sprostredkovateľom pôsobenia IL-12 je najmä IFNy. Nadprodukcía interferónu gama môže byť napríklad zodpovedná za ochorenia spojené s hlavným komplexom histokompatibility (MHC II). Okrem toho existujú aj dostatočné dôkazy, pokiaľ ide o patologickú úlohu interferónu gama pri alergických ochoreniach, ako aj sarkoidóze a psoriáze Billiau A., Adv. Immunol. 62, 61-130 (l 996) Basham et al., J. Immunol. 130, 1492-1494 (l 983) Hu et al.,Immunology 98, 379-385 (1999) Seery J. P., Arthritis Res. 2, 437-440 (2000). Navyše sa IFNY indukovaný IL-12 a IL-l 2/IL-18 zNK buniek významne podieľa na patomechanizme zápalových reakcií sprostredkovaných non-T-bunkami (napríklad syndróm toxického šoku Toxic Shock Syndrome, endotoxinémia, sepsa a septický šok, ARDS, fenomén prvej dávky pri terapii protilátkami, napríklad podávanie OKT 3 pri alotransplantácií) Kum et al., Infect. Immun. 69,7544-7549 (2001) Arad et al., J. Leukoc. Biol. 69, 921-927 (2001) Hultgren et al., Arthritis Res. 3, 41-47 (2001), Arndt et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 22, 708-713 (2000) Grohmann et al., J. Immunol. 164, 4197-4203 (2000) Muraille et al., Int. Immunol. 11, 1403-1410 (1999). IL-12 zohráva úlohu aj pri zápaloch, ktorých patomechanizmus je doteraz nejasný (napríklad eklampsia) Hayakawa et al., J. Reprod. Immunol. 47, 121-138 (2000) Daniel et al., Am. J. Reprod. Immunol. 39, 376-380 (1998).Okrem ínterleukínu 12 a IFNy zohrávajú v patogenéze imunitných ochorení a systémových zápalových reakcií úlohu aj iné cytokíny, ako napríklad TNF OLTNFa zohráva významnú patologickú úlohu pri infekčných ochoreniach, ako je sepsa, syndróm toxického šoku Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) Basger et al., Circ. Shock, 27, 51-61 (1989) Hinshaw et al., Circ. Shock,30, 279-292 (1990), Waage A., Lancet 351, 603 (1998) Cohen et al., Lancet 351, 1731 (l 998), ale aj v rade iných imunitne sprostredkovaných ochorení.Na liečenie ochorení sprostredkovaných IL 12 a na zmiernenie akútnych symptómov týchto ochorení sa často používajú kortikosteroidy, ktorých vedľajšie účinky, najmä pri dlhodobomliečení, majú často za následok prerušenie liečenia.Aktivácia mikroglií predstavuje ústredný krok V priebehu zápalu takmer všetkých degeneratívnych ochorení centrálneho nervového systému. Mikroglie môžu zostávať v aktivovanom stave počas dlhšieho času, v priebehu ktorého produkujú a vylučujú rôzne zápalové faktory, napríklad reaktívne kyslíkové/dusíkově medziprodukty, proteázy, cytokíny, komplementáme faktory aneurotoxíny. Tieto spôsobujú aj neuronàlnu dysfunkciu a degeneráciu. Aktivácia mikroglii môže byt indukovaná rôznymi stimulantmi, ako napríklad peptidom AB (B-amyloidom) Araujo, D. M. aCotman, C. M., Brain Res. 569, 141-145 (1992), priónovýmí proteínmi, cytokínmi3 alebo bunkovými fragmentmi Combs, C. K. et al., J. Neurosci. 19, 928-939 (l 999) Wood, P.L., Neuroinflammation Mechanisms and Management, Humana Press (1998).Benzimidazoly, ktore po stimulácii peptidom AB inhibujú aktiváciu mikroglií, sa opisujú vo WO 01/51473. Z tohto dokumentu je známe aj to, že benzimidazoly, ktoré inhibujú aktiváciu mikroglií, sa používajú pri liečení neurozápalových ochorení, ako je AIDS demencia, amyotrofná laterálna skleróza, Creutzfeldt-Jakobova choroba, Downov syndróm, difúzna demencia s Lewyho telieskami, Huntingtonova choroba, leukoencefalopatia, skleróza multiplex, Parkinsonova choro ba, Pickova choroba, Alzheimerova choroba, mozgová mŕtvica, epilepsía temporálneho laloku aV EP O 104 727 Al sa opisujú benzimidazolové deriváty, ktoré nie sú substituované V polohe l a v polohe 2 majú alkylovú skupinu. Substituenty na benzénovom kruhu týchto derivátov zahŕňajúokrem iného zvyšky pyridyloxy, pyridylalkyl, pyridylalkyloxy a pyridyloxyalkándiyl.Vo W 0 01/21634 Al sa opisujú benzimidazolové deriváty, ktoré sú V polohe l substituované alkándiylamidoskupinou, v polohe 2 okrem iného substítuovaným zvyškom fenyl alebo heteroaryl a na anelovanom benzénovom kruhu okrem iného aspoň jedným substituovaným zvyškom alkoxy, alkylamino, alkylsulfonyl a alkylsulfoxid. Uvádza sa, že tieto zlúčeniny sa môžu použiť akoaktívne zložky pri príprave farmaceutických činidiel na značné množstvo možných indikácií.V US-A-5,552,426 sa uvádzajú substituované benzimidazoly, ktore majú v polohe l okrem iného zvyšok fenyl alebo naftyl a v polohe 2 okrem iného zvyšok fenyl alebo heterocyklyl. Anelovaný benzénový kruh benzimidazolov je Výhodne substituovaný zvyškom alkoxy alebo amino alkoxy. Takéto zlúčeniny sú účinné proti ochoreniam, ktoré sú založené na neuorotoxicite spoje nej s B-amyloídovým peptidom.Vo W 0 97/ 12613 A 1 sa opisujú rôzne činidlá, ktoré inhibujú zápaly a zamedzujú artérioskleróze. Ako aktívne zložky sa napriklad uvádzajú benzimidazolové deriváty, ktoré sú v polohe l substituované okrem iného zvyškom fenyl alebo substituovaný fenyl a v polohe 2 zvyškom alkoxy. Substituentmi na benzénovom kruhu aktívnych zložiek môžu byt okrem iného zvyšky al kyl, nitro, halogén, alkoxy, amino, ester, amid, alkándiylalkoxy a alkándiylamino.V EP 0 520 200 A 2 sa uvádzajú benzimidazolové deriváty, ktoré majú v polohe 1 substituované zvyšky aryl a V polohe 2 nesubstituovanú alebo jedenkrát alebo dvakrát substituovanú amino skupinu. Benzénový kruh benzimidazolovej základnej štruktúry môže byť subsbtituovaný halo 4génom, triíluórmetylom a/alebo kyanoskupinou. Tieto zlúčeniny sa používajú na lieenie ochore ní, ktoré sú spojené so zvýšenou aktiváciou Ca kanálikov.Vo W 0 97/33873 A 1 sa uvádzajú benzimidazolové deriváty, ktoré sa používajú pri liečení zápalu močového mechúra. Tieto zlúčeniny môžu mať v polohe 1 okrem iného zvyšok fenyl,naftyl a nenasýtený heterocyklyl. Tieto deriváty môžu byť v polohe 2 substituované zvyškami alkoxy, fenylalkoxy, nañylalkoxy, heterocyklylalkoxy alebo nenasýtený heterocyklylalkoxy. Benzénový kruh základnej štruktúry derivátov môže byť substituovaný zvyškami nitro, alkanoyl,amino, alkyl, alkoxy, cykloalkyl, heterocyklyl, nenasýtený heterocyklyl, halogén, alkyltio,hydroxyalkylidenyl, hydroxyalkylidenylamino, aminoalkylidenyl, aminoalkoxy, hydroxyalkyl,heterocyklylalkoxy, aminoalkylidenyl alebo triíluórmetyl.V EP 0 531 883 A 1 sa uvádzajú kondenzovanć 5-členné heterocykly, napríklad substituované deriváty benzimidazolu, pričom tieto zlúčeniny sú podľa všeobecného opisu týchto zlúčenín výhodne substituované v polohe 1 substituovaným zvyškom alkyl a v polohe 2 napríklad zvyškami O-alkándiyl, S-alkándiyl, NH-alkándiyl, N-(alkyl)a 1 kándiyl, SO-alkándiyl alebo SO 2-alkándiyl.Opísané zlúčeniny sa vyznačujú antitrombotickými účinkami.Na možnú terapiu neurozápalu sa doteraz opísali nesteroidné inhibítory zápalu (inhibítory COX II) McGeer, P. L., Roger J., Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L. C., Hempleman, S. R., Berry, D. L., McGeer, P. L., Kaszniak, A. W., Zalinski, J., Coñeld, M., Mansukhani,L., Wilson, P., Kogan, F., Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L. J., Ott, A.,Hoes, A. W., Breteler, M. M. B., Hofman, A., Neurology 45, 1441-1445 (1995), Breitner, J. C. S., Gau, B. A., Welsh, K. A., Plassman, B. L., McDonald, W. M., Helms, M. J., Anthony, J. C.,Neurology 44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44,2073-2079 (l 994), modulátory cytokínov McGeer, P. L., McGeer, E. G., Brain Res. Rev. 21,195-218 (1995), McGeer, E. G., McGeer, P. L., CNS Drugs 7, 214-228 (1997), Barone, F. C. a Feuerstein, G. Z, J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999) a inhibítory komplementárnej kaskády Chen, S., Frederíckson, R. C. A., a Brunden, K. R., Neurobiol. AgingZlúčeniny, ktoré sú známe na terapiu imunologických ochorení, ako napríklad steroidy, pôsobia často na viacero faktorov v imunitnom systéme a tak spúšťajú rad vedľajších účinkov. Cieľom je preto nájsť zlúčeniny, ktoré inhibujú aktivitu cytokínov založenú na ich mikrogliálnej aktivitebez toho, aby pri tom vyvolávali vážne toxické vedľajšie účinky.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/415, C07D 409/04, C07D 413/14, C07D 417/14, C07D 401/04

Značky: ochorení, 1-fenyl-2-heteroaryl, výrobu, použitie, imunologických, benzimidazolové, deriváty, substituované, liečiv, liečenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/45-e10299-1-fenyl-2-heteroaryl-substituovane-benzimidazolove-derivaty-ich-pouzitie-na-vyrobu-lieciv-na-liecenie-imunologickych-ochoreni.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1-Fenyl-2-heteroaryl substituované benzimidazolové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv na liečenie imunologických ochorení</a>

Podobne patenty