Nové kryštalické formy meloxikámu, spôsoby ich prípravy a vzájomnej konverzie

Číslo patentu: E 596

Dátum: 19.11.2002

Autori: Closa Calvo Montserrat, Coppi Laura, Bartra Sanmarti Marti

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Nové kryštalické formy meloxikámu, spôsoby ich prípravy aVynález sa týka kryštalických foriem meloxikámu a spôsobov ich prípravy a vzájomnej konverzie. Konkrétnejšie sa týka nových kryštalických foriem II, III a V meloxikámu spôsobov získania uvedených nových kryštalíckých foriem II, III a V a konečne spôsobovMeloxikám, t.j. 4-hydroxy-2-metyl-N-(5-methl-2-tiazolyl)-2 H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid 1,1-dioxid, je známy ako nesteroidná protizápalová účinná látka (NSAID). Štandardné NSAIDs inhibujú ako izoformu COX-1 cyklooxygenázy, ktorá je konštitutívne exprimovaná V mnohých tkanivách, tak izoformu COX-2, ktorá je exprimovaná ako odozva na zápalové mediátory. Hoci súčasné NSAIDs prezentujú určité diferencie v účinnosti ako inhibitory týchto dvoch enzýmov, spravidla inhibujú oba enzýmy. Z teoretického hladiska, by teda bolo prinajmenšom výhodné inhibovať selektívne COX-2 (redukcia zápalu) bez ovplyvnenia COX-1 (čím by sa ponechal tento enzým bez ovplyvnenia, a tak by sa obmedzilo možné poškodenie obličiek a žalúdka). Významné postavenie meloxikámu na poli farmacie je dané skutočnosťou, že táto zlúčeninateda vykazuje selektivitu, ktorá je 75 krát väčšia pre COX 2 V porovnaní s COX-1, V humánnych rekombinantných enzýmoch. (Churchil L, Graham AC, Shih C-K, et al. Selective inhibition of human cyclooxygenase-2 byJe známe, že meloxikám vykazuje polymorfizmus, pričom sú známe dve rôzne kryštalické formy zwiteriöhová forma(tu označovaná ako forma IV) a enolová forma alebo forma I. Kryštalická forma I je formou Vhodnou na prípravu farmaceutických produktov (P. Luger et al. Eur. J. Pharm.Enolová forma alebo forma I melošikámu (vzorec A)Zwiterionová forma alebo forma IV meloxikámu (vzorec B)V súčasnom stave techniky sa meloxikám získava reakciou izopropy 1-4-hydroxy-2-metyl-2 H-1,2-benzotiazín-3-karboxylátu 1,1-dioxidu (alebo ďalších derivátov karboxylovej kyseliny) a 2-amino-5-metyltiazolu V xylénu pri refluxe za parciálnej deštilácie. Takto získaný meloxikám sa musíčistiť, aby sa dosiahla zodpovedajúca kvalita. Totočistenie sa realizuje kryštalizáciou v organických rozpúšťadlách, akými sú napríklad dichlóretán alebo 1,2 dichlórbenzén (viď DE 2756113). Práca autorov P. Luger et al. Eur. J. Pharm. Sci., 1996, 175 opisuje pripravu meloxikámu, charakterizovaného ako forma I,rekryštalizáciou v nepolárnych rozpúšťadlách. Ten istý dokument opisuje prípravu formy IV alebo zwiterionovej formy pôsobením. hydroxidom sodným a následne kyselinouoctovou na meloxikám vo vodnom prostredí.Nevýhodou týchto metód získania formy I meloxikámu je,že využívajú organické rozpúšťadlá, čo znamená, okrem vysokej ceny rozpúšťadla, že tieto organické rozpúšťadlá musia byť neskoršie odstránené a/alebo izolované. Okrem toho sú výťažky dosahované pomocou týchto kryštalizačnýchmetód stredné alebo relatívne nízke ( 75 ).Tieto dokumenty nediskutujú možnosť konverzie formy IV na formu I, ani teplotu a čas použité pri kryštalizáciách. Tiež neopisujú možnosť priameho získania formy I vo vodnomprostredí pôsobením hydroxidom sodným a kyselinou octovou.Stále teda existuje potreba vyvinúť metódu na prípravu formy I meloxikámu, ktorá by netrpela nedostatkami známych metód, a rovnako tak existuje potreba vyvinúť nové kryštalické formy, ktoré by slúžili ako medziprodukty alebo východzie produkty na prípravu formy I meloxikámu, a konečne existuje potreba vyvinúť spôsoby prípravyVďaka obsáhlemu a komplexnému výskumu bola vyvinutá metóda, pomocou ktorej je možné prekvapivo získať formu I meloxikámu vo vynikajúcich výťažkoch kryštalizáciou meloxikámu vo vodnom prostredí, čo je prostredie, ktoré bolo doposiaľ opisované ako prostried na získanie formy IV. To prináša výhody oproti známym metódam, ktoré spočívajú V eliminácii použitia organických rozpúšťadiel,ktoré vyžadovali ďalšie technické vybavenie a pôsobili škodlivo na životné prostredie. Táto metóda tiež poskytuje vhodný spôsob purifikácie meloxikámu. Jedným aspektom vynálezu je teda spôsob získania a purifikácie formy IDruhý aspekt vynálezu spočíva V nových kryštalických formách meloxikámu, konkrétne formách II, III a V, a tiež V spôsoboch ich prípravy. Tieto kryštalické formy môžu slúžiť ako medziprodukty alebo čisté východzie produkty na prípravu formy I, alebo dokonca ako otvorené cesty napripravu nových farmaceutických prípravkov na bázeKonečne boli vyvinuté spôsoby, ktoré umožňujú previesť kryštalické formy II, III, IV a V meloxikámu na formu I. Toto je teda tretí aspekt vynálezu. Tieto spôsoby umožňujú transformovať rôzne kryštalické formy meloxikámu na formu I, čo je forma, ktorá je v súčasnej dobe používanávo farmaceutických prípravkoch na báze meloxikámu.Prilohou prihlášky je 14 obrázkov. Obrázky 1, 2, 3, 4 a 5 ukazujú infračervené spektrá kryštalických foriem I, II,III, IV a V meloxikámu. Obrázky 6, 7, 8, 9 a 10 ukazujú röntgenové difraktogramy kryštalických foriem I, II, III,

MPK / Značky

MPK: C07D 277/00, C07D 417/00, C07D 279/00

Značky: formy, nové, meloxikamu, krystalické, vzájomnej, spôsoby, přípravy, konverzie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/44-e596-nove-krystalicke-formy-meloxikamu-sposoby-ich-pripravy-a-vzajomnej-konverzie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové kryštalické formy meloxikámu, spôsoby ich prípravy a vzájomnej konverzie</a>

Podobne patenty