Syntéza polymérnych konjugátov indolokarbazolových zlúčenín

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka spôsobu prípravy polymérnych konjugátov indolkarbazolových zlúčenín, predovšetkým polymérnych konjugátov K-252 a a ich derivátov, syntetickou cestou, ktorej výsledkom je veľmi čistý produkt s vysokým produktovým výtažkom.0002 V ďalšom aspekte sa tento vynález týka nových polymérnych konjugátov K-252 a aj ich derivátov, vktorých sa chemická skupina spájajúca polymérnu jednotku so zlúčeninou K-252 a alebo s derivátom zlúčeniny K-252 a vyznačuje 5-člennou oxazolidíndiónovou cyklickou štruktúrou. Tieto nové polyméme konjugáty sa získavajú novým spôsobom syntézy svysokou čistotou a vysokými výtažkami.0003 Terapeutický potenciál K-252 a a jeho deriváty pri prevencii, zmiernení a liečení patologických stavov spojených s kinázou, patologických stavov spojených s HMGB 1, ako sú neurologické ťažkosti, neuropatie a neurodegeneratlvne poruchy centrálneho a periférneho nervového systému je v literatúre opísaný (napríklad v PCT/EP 2005/008258, Annu Rev Pharmacol Toxikol. 200444451-74 Neurochem Int. 2001 Nov-Dec 39(5-6)459-68 Neuroport. 2000 Nov 911(16)3453-6 Neuroscience. 1998 Sep 86(2)461-72 Brains Res. 1994 Júl 4650(1)170-4). Stav techniky vtomto odbore navyše odhaľuje terapeutickú účinnosť týchto zlúčenín indolkarbazolu v prevencii, zmiernení a liečbe kožných ochorení, najmä kožných ochorení spojených s nadmemou proliferáciou keratinocytov, ako je psoriáza (napríklad z W 0 2005/014003, Raychaudhuri a kol., J. Invest. Dermatol. 1222812-819, 2004). Ďalej sa v tomto odbore uviedli informácie, že K-252 a a jeho deriváty sú užitočné ako aktívne prostriedky proti bolesti súvisiacej s NGF (napríklad v Koizumi a kol., J. Neurosci. 85715-721, 1988 Doherty a kol., Neurosci. Lett. 961-6, 1989 Matsuda a kol.,Neurosci. Lett. 8711-17, 1988, Winston JH a kol. J. Pain (2003) 42329-337). Teda, biologický význam a terapeutická aktivita indolkarbazolovej zlúčeniny K-252 a a jej derivátov sú vliteratúre dobre opísané (napríklad v Kim a kol., Biol. Pharm. Bull. 21498-505, 1998, Schneider a kol., Org. Lett. 71695-1698, 2005).0004 Polymérne konjugáty K-252 a a ich deriváty ako aj ich použitie ako aktívnych prostriedkov vo farmaceutických kompozíciách, ktoré sú prospešné v prevencii, zmiernení a liečbe patologických stavov, ako je opísané vyššie, sú opísané vo W 0 2007/022999. Podľa W 0 2007/022999 cieľom konjugácie s polymérom, a najmä pegylácie aktívnych derivátov indolkarbazolových zlúčenín K 252 a, je vyvinúť aplikačné formy uvedených účinných látok, ktoré umožňujú lepšie farmakokinetické a toxikologické účinkovanie, dosiahnutie najlepšej biologickej dostupnosti K-252 a alebo jeho derivátu rôznymi možnými aplikačnými cestami. 0005 Syntetický prístup opísaný vo W 0 2007/022999 týkajúci sa produkcie polymérnych konjugátov K-252 a a ich derivátov zahŕňa kovalentné pripojenie polymérnej časti na indolkarbazolovú štruktúru zlúčeniny K-252 a alebo jeho derivátov. Najmä vo W 0 2007/022999 sa opisuje reakcia polyméru aktivovaného izokyanátom s hydroxylovou skupinou v polohe C 3 tetrahydrofuránovej skupiny na K-252 a alebo jeho deriváte za vhodných reakčných podmienok,pomocou ktorej sa získa väzba karbamidu ako kovalentné spojenie medzi časťou polyméru a aktívnou zlúčeninou.0006 Vzhľadom na to, že na medicínske použitie sú polyméme konjugáty K-252 a a jeho deriváty s vysokoučistotou veľmi potrebné, bolo predmetom tohto vynálezu poskytnúť spôsob na výrobu polymérnych konjugátov aktívnych indolkarbazolových zlúčenín, ktorého výsledkom je vysoko čistý reakčný produkt, ktorý sa získa vo vysokých a konzistentných výtažkoch. Okrem toho, cieľom tohto vynálezu bolo ďalej eliminovať zložité kroky čistenia a umožniť jednoduché čistenie a opätovné získanie cieľovej polymérnej konjugovanej zlúčeniny tak, aby sa maximalizovala účinnosť konjugačnej reakcie polymérov.0007 Pôvodcovia neočakávane zistili, že reakcia zlúčeniny K-252 a alebo jej derivátu s m-1 Himidazolkarboxamidovou polymérnou skupinou použitou ako východiskové polyméme reakčné činidlo konjugačnej reakcie, poskytla riadený konjugačný proces, pričom sa získal požadovaný vyšší výťažok a čistota výsledného polymérneho konjugátu indolkarbazolu.0008 Teda, tento vynález sa týka spôsobu prípravy polymémej zlúčeniny konjugátu indolkarbazolu vzorca (l)R a R 2 sú rovnaké alebo rozne zvyšky a každý je nezávisle vybratý zo skupiny, ktorá zahŕňavodík, halogén, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkinyl,hydroxy, nižší alkox , karboxy, nižší alkoxykarbonyl, acyl, nitro, karbamoyl, nižší alkylaminokarbonyl, -NR R 6, kde nezávisle každý R 5 a R 6 je vybratý z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného nižšieho alkylu, substituovaného alebo nesubstituovaného nižšieho alkenylu, substituovaného alebo nesubstituovaného nižšieho alkinylu,substituovaného alebo nesubstituovaného arylu, substituovaného alebo nesubstituovaného heteroarylu, substituovaného alebo nesubstituovaného aralkylu, substituovaného alebo nesubstituovaného nižšieho alkylaminokarbonylu, substituovaného alebo nesubstituovaného nižšieho arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, karbamoylu, acylu alebo R 5 a R 6 sú spojené s atómom dusíka, pričom vznikne heterocyklická skupina,-CO(CH 2)jR, kdej je 1 až 6 a R je vybratý zo skupiny, ktorá zahŕňa-NRSRB, kde R 5 a R 5 sú také, ako je definované vyššie,-SR 7, kde R 7 je vybratý zo skupiny, ktorú tvorí vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkinyl, substituovaný alebo ne-substituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl,substi-tuovaný alebo nesubstituovaný aralkyl, (CH 2)aCO 2 R 1 ° (kde a je 1 alebo 2, a kde R je vybratý zo skupiny, ktorú tvorí vodík a substituovaný alebo ne-substituovansý nižší alkyI)a-(CHg),CO 2 NR 5 R 5,-ORE, -OCORB, kde R je vybratý z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného nižšieho alkylu, substituovaného alebo nesubstituovaného nižšieho alkenylu, substituovaneho alebo nesubstituovaného nižšieho alkinylu, substi-tuovaného alebo nesubstituovaného arylu, substituovaného alebo nesubsti-tuovaného heteroarylu-CH(OH)(CH),R 4, kdej a R 4 sú také, ako je definované vyššie(CH 2)dCHR 1 Co 2 R 12 alebo -(CH 2).,CHRCONR 5 R 6, kded je 0 až 5, R je vodík,-CONR 5 RG, alebo -C 02 R 3, kde R 13 je vodík alebo substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkyl, a R je vodík alebo substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkyl-(CH 2)kR 1 Á, kde k je 2 až 6 a R je halogén, substltuovan alebo nesubstituovaný aryl,substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, -COOR 5, -OR 5, (kde R 15 je vodík,substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkyl, substituovaný alebo nesubstituovanýnižšl alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl alebo acyl). -SR(kde R 7 je také, ako je definované vyššie), -CONR 5 RG, -NR 5 R 5 (kde R 5 a R 6 sú také,ako je definované vyššie) alebo -N 3-CHCH(CH 2).R 15, kde m je 0 až 4, a R 16 je vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižšl alkenyl,substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkinyl, substituovanýü alebg nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, -COOR , -OR(kde R je také, ako je definované vyššie) -CONR 5 R 6 alebo -NR 5 R° (kde R 5 a R sú také, ako je definované v ššie)-CHC(CO 2 R 12)2, kde R je také, ako je definované vyššie-CEC(Cll 3)R°, kge n je o až 4 a R je také, ako je definované vyššie-CH 2 OR , kde R je tri-nižšl allgylsilyl, v ktorom sú tri nižšie alkylové skupiny rovnaké alebo rozdielne, alebo kde má R rovnaký význam ako R .-CH(SR 23)g a -CH 2-SR 7, kde R je nižšl alkyl, nižší alkenyl alebo nižšl alkinyl, a kde R 7 je také, ako je detinované vyššie aR 3 je vodík, halogén. acyl, karbamoyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižšl alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný nižší alkinyl aleboW 1 a W 2 sú nezávisle na sebe vodík, hydroxy, alebo W a W 2 spolu predstavujú kyslíka kde X je a polyméma skupina, pričom tento spôsob zahŕňareakciu m-1 H-imidazoI-karboxamidovej polymérnej zlúčeniny všeobecného vzorca (ll)kde X je definované rovnako, ako je uvedené vyššie, s indolkarbazolovou zlúčeninou všeobecného vzorca (III)kde R 1, R 2, R 3, W 1 a W 2 sú detinované rovnako, ako je uvedené vyššie, a ktoré sú volitelne chránené chrániacimi skupinami, a kde Y predstavuje odchádzajúcu skupinu, a kde tentospôsob dalej volitelne zahŕňa deprotekciu chrániacich skupín z voliteľne chránených R 1, R 2, R 3, W 1 a W 2, za vzniku zlúčeniny vzorca (I). 0009 Konjugačná reakcia spôsobu podľa tohto vynálezu na syntetizovanie konjugátovej polymérnej zlúčeniny vzorca (I) je katalyzovaná zásadou v organickom rozpúšťadle. Táto zásada je výhodne silná zásada. Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je zásada vybratá zo skupiny hydridov alkalických kovov, terciámych amínov a/alebo alkoxidu. Vo veľmi výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je zásadou, ktorá katalyzuje konjugačnú reakciu polymérov podľa tohto vynálezu,hydrid sodný. Avšak je možné použit aj iné zásady, ako je napr. metoxid sodný alebo trietylamín. 0010 Mólový pomer zásady ako katalyzátora k zlúčenine vzorca (Ill) je výhodne medzi okolo 11 a okolo 41, najvýhodnejšie okolo 11 po okolo 1,51 a najvýhodnejšie okolo 11. 0011 Okrem toho, reakcia podľa tohto vynálezu sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle,výhodne v bezvodých podmienkach, t.j. v suchom organickom rozpúštadIe. Obsah vody v roztoku zmesi z konjugačného procesu je výhodne rovný alebo menší ako 200 ppm. organické rozpúšťadlo môže byt Vybraté zo skupiny dichlórmetán, chloroform, N,N-dimetylformamid. Vo veľmi výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je týmto organickým rozpúšťadlom dichlórmetán, ešte výhodnejší je bezvodý dichlórmetán,0012 Podľa tohto vynálezu je ďalej výhodné, že sa konjugačná reakcia uskutočňuje v atmosfére inertného plynu, ako je atmosféra dusíka alebo argónu. 0013 Navyše, reakcia spôsobu podla tohto vynálezu sa výhodne uskutočňuje pri teplote okolo 10 ° až okolo 60 °C, výhodnejšie okolo 0 ° po okolo 25 °C a najvýhodnejšie pri teplote miestnosti po počiatočnom kroku pri 0 °C. 0014 Po tom, čo sa vyrobí cieľová zlúčenina vzorca (l) podľa spôsobu tohto vynálezu, je možné polymérny konjugát vzorca (I) z reakčnej zmesi separovat a čistiť. Podla výhodného uskutočnenia tohto vynálezu sa zlúčenina vzorca (I) získa čistením surovej zmesi flash chromatografiou. Výhodne sa použije automatizovaný systém flash čistenia formou gradientu, pričom je vybavený vhodnou kolónou a rozpúšťadlom. Spôsob čistenia je výhodne vybratý z kolón s reverznou fázou a priamou fázou a rozpúšťadlo na kondicionovanie/elúciu sa výhodne vyberie z dichlórmetánu, vody,metanolu, acetonitrilu, pufrového roztoku mravčanu amónneho v rôznych pomeroch zmesi. Vo veľmi výhodnom uskutočnení podľa tohto vynálezu sa indolkarbazolová polymérna zlúčenina vzorca (I) čistí flash chromatogratiou v reverznej fáze vybavenou kazetou C 18 a čistenie sa vykonáva pomocou izokratickej elúcie zmesou acetonitril/5 mM pufor mravčanu amónneho (pH 3,5) 4060 (ako je uvedené v Príklade 3). V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa čistí indolkarbazolová polyméma zlúčenina vzorca (I) pomocou flash chromatografie v normálnej fáze(ako je opísané v príkladoch 4 a 5.3). 0015 Produkt sa potom môže vysušiť napr. pomocou síranu sodného a odñltrovat a rozpúštadIo sa odstráni odparením za znlženého tlaku pri 25 °C. Čistenie cieľového produktu sa vykonáva bežnými postupmi, ktoré odborníci v tejto oblasti poznajú. 0016 Po kroku čistenia má výsledná polymérna zlúčenina vzorca (l) čistotu aspoň okolo 95 . výhodnejšie má po kroku čistenia zlúčenina vzorca (l) čistotu aspoň okolo 98 . V ešte výhodnejšom uskutočnení má výsledná polymérna zlúčenina čistotu 98,5 , 99 alebo dokonca 99,5 . 0017 Okrem toho, spôsob podľa tohto vynálezu vedie k celkovému hmotnostnému výťažku zlúčeniny vzorca (I) od okolo 40 po okolo 98 hmotn., výhodne od okolo 50 po okolo 95 hmotn. vztiahnuté na hmotnosť zlúčeniny reaktanta vzorca (III). 0018 Zvyšok Y vzorca (III) je odchádzajúcou skupinou, t.j. skupinou, ktorá sa za daných reakčných podmienok konjugácie polyméru podľa tohto vynálezu oddelila od štruktúry zlúčeniny vzorca (III), pričom sa získa oxazolidíndiónový cyklus zlúčeniny vzorca (l), ktorá kovalentne spája polymérnu časť so štruktúrou indolkarbazolu K-252 a alebo s jeho derivátom. Podla tohto vynálezu sa v priebehu konjugačnej reakcie oddelí aj imidazolový kruh zlúčeniny všeobecného vzorca (II) od skupiny polymérového reaktantu, pričom sa získa zlúčenina vzorca (I). 0019 Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu. odchádzajúca skupina Y vzorca (Ill) je vybratá zo skupiny, ktorá zahŕňa triflát, tozylát, mezylát, sulfát, halogén, hydroxy alebo nižšiu alkoxy skupinu. Vobzvlášť výhodnom uskutočnení je odchádzajúca skupina Y vzorca (lll) nižšia alkoxy skupina alebo hydroxy skupina. Najvýhodnejšie je odchádzajúcou skupinou Y nižšia alkoxy skupina, najma metoxy skupina. 0020 Polymérna časť, ktorá sa kovalentne pripája na indolkarbazolovú zlúčeninu spôsobom podľa tohto vynálezu, a ktorú, napríklad, vo všeobecnom vzorci (I) a (II) predstavuje X, musí byť biokompatibilná, môže mat prírodný alebo polosyntetický alebo syntetický pôvod a môže mat lineárnu

MPK / Značky

MPK: A61K 47/48

Značky: indolokarbazolových, konjugátov, polymérnych, zlúčenín, syntéza

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/44-e17085-synteza-polymernych-konjugatov-indolokarbazolovych-zlucenin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Syntéza polymérnych konjugátov indolokarbazolových zlúčenín</a>

Podobne patenty