Kombinácia metylxantínových zlúčenín a steroidov na liečenie chronických pľúcnych ochorení

Číslo patentu: E 5328

Dátum: 13.02.2006

Autori: Fitzgerald Mary Frances, Fox Justian Craig, Finch Harry

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka inhalačného použitia derivátov metylxantinu, ako je teofylin, a steroidných liečiv vsynergickej kombinácii na výrobu liečiva na liečenie chronických respiračných ochorení, ako je chronické obštrukčné ochorenie pľúc (COPD). Podávanie metylxantínu a steroidu pri kombinovanom podávaní pomocou inhalačného spôsobupľúcneho podávania vedie k liečebnej synergickej pľúcnej protizápalovej odpovedi. ÚvodTeofylín je biely lacný kryštalický prášok používaný ako perorálne činidlo pre chronické respiračné ochorenia, ako sú astma a COPD. Aminofylín, alebo etyléndiamin teofylínu, je kombinácia teofylínu a etyléndiamínu a má podobné vlastnosti. O teofylíne je známe, že má bronchodilatačné účinky a slabý protizápalový účinok, čiastočne vďaka jeho aktivite ako slabý neselektívny inhibítor fosfodiesterázy (PDE). Liečivo bolo dovtedy charakterizované úzkym terapeutickým indexom, a toxicita tohto činidla, vyznačujúca sa gastrointestinálnou nevoľnosťou, stresom, srdcovou arytmiou a ďalšími komplikáciami, je vklinickej praxi bežná. Ďalšie liečivá pre chronické respiračné ochorenia, ako sú beta-agonisty na inhalačné použitie, anticholínergiká na inhalačné použitie a steroidy na inhalačné použitie, sa často predpisujú namiesto teofylínu na perorálne použitie, aby sa zabránilo nežiadúcím účinkom. Avšak až do tohto času bol obmedzený výskum liečebného potenciálu inhalovaného teofylínupri liečení chronických pľúcnych ochorení, akým je COPD a astma.Hoci sa teofylín klinicky používa už veľa rokov, molekulárny mechanizmus jeho pôsobenia a jeho vedľajších účinkov bol neurčitý. Predpokladalo sa niekoľko molekulárnychTeofylín je slabý a neselektivny inhibítor fosfodiesteráz, ktoré štiepia cyklické nukleotidy v bunkách, čo vedie k zvýšeniu vnútrobunkovej koncentrácie cyklického AMP a GMP. Teofylín uvoľňujehladkú svalovinu dýchacích ciest inhibíciou aktivity PDE (PDE 3, PDE 4 a PDES), na maximálne uvoľnenie je ale potrebná relativne vysoká koncentrácia (Rabe, a kol. Eur Respir J 1999, 8 637-42). Stupeň inhibície PDE je pri koncentráciách teofylínu, ktoré sú terapeuticky relevantné, veľmi malý. Neexistuje žiadny dôkaz, že by teofylín mal selektivitu voči akémukoľvek konkrétnemu izoenzýmu, ako je napríklad PDE 4 B, čo je prevažujúci PDEizoenzým vzápalových bunkách, ktorý sprostredkuje protizápalový účinok vdýchacíchTeofylín zvyšuje uvoľňovanie interleukínu-10, ktorý má široké spektrum protizápalovej aktivity. Tento účinok môže byť sprostredkovaný pomocou PDE inhibície, hoci to nie je zrejmé pri dávkach, ktoré sú účinné pri astme (Oliver, et al. Allergy 2001, 56 1087-90).Teofylín preventívne pôsobí proti premiestneniu prozápalového transkripčnćho faktora nukleámeho faktora-KB (N F-KB) do jadra, a tak účinne znižuje exprimáciu zápalových génov pri astme a COPD (Tomita, et al. Arch Pharmacol 1999, 359 249-55). Tieto účinky sa prejavujú pri vysokých koncentráciách a môžu byt taktiež sprostredkované inhibíciou PDE. Je to pravdepodobne preto, že inhibícia PDE nie je zrejme mechanizmom pôsobeniateofylínu, keď sa podáva v nízkych perorálnych dávkach (10 mg/1).Teofylín je tiež účinným inhibítorom receptorov adenozínu v terapeutických koncentráciách,s antagonizmom receptorov A a A 2, i ked je menej účinný proti A 3 receptorom (Pauwels Joos, Arch Int Pharmacodyn Ter 1995, 329 151-60). Existuje dôkaz, že inhalačná monoterapia teofylínom môže antagonizovať bronchokonštrikčnú aktivitu inhalovaného adenozínu u astmatikov (Cushley et al, Am Rev Resp Disease 1984, 129, 380-4). Okrem toho sa tiež ukázalo, že inhalovaný teofylin (podávaný ako aminofylín) pôsobí ako bronchodilatátor u astmatických pacientov (Kokubu H. Arerugi. l 995,44(l 2) 1 3179-86).Ďalej sa nedávno ukázalo, že teofylin aktivuje histón deacetylázu (HDAC). Acetylácia histónových proteínov je spojená s alctiváciou génovej funkcie a predpokladá sa, že prozápalové transkripčné faktory, ktoré aktivujú zápalové gény, tiež spôsobujú zvýšenie aktivity histón acetyltransferázy. Zvýšením aktivity HDAC a tak deacetyláciou histónových proteínov sa pri teofylíne predpokladá, že potlačuje exprimáciu zápalových génov (pozri Barnes PJ, Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167813-818). O teofylíne sa predpokladá, že interaguje s kľúčovou regulačnou kinázou alebo enzýmom fosfatázou molekulárnu dráhu, čovedie k zvýšeniu aktivity HDAC, hoci je ešte potrebné tento názor objasniť.Minimálna, ale významná pľúcna protizápalová aktivita bola preukázaná pomocou perorálnej monoterapie teofylínom u pacientov s COPD použitím dávok teofylínu, ktoré poskytujú hladiny v plazme 51.0 mg/l ale 25 mg/l (Culpitt et al, Am. J. Respir. Crit Care Med, 2002,l 65(l 0) 1371-1376, Kobayashi et al, Respirology 2004, 92249-254).Glukokortikoidové liečivá (steroidy) sa stali najlepšou liečbou voľby pri astme a veľa sa používajú pri liečení COPD, obvykle vinhalačnej forme. Inhalačné steroidy sa obvykle podávajú raz alebo dvakrát denne v pevných dávkach v závislosti od vlastností podávaného steroidu. Napríklad budesonide sa typicky podáva v dávkach 200 mcg, 400 mcg alebo 800 mcg raz alebo dvakrát denne. Fluticasone sa typicky podáva v dávkach 50 mcg, 100 mcg, 250 mcg alebo 500 mcg raz alebo dvakrát denne. Ciclesonide sa typicky podáva v dávkach 80 mcg, 160 mcg alebo 320 mcg raz alebo dvakrát denne. Absolútna pľúcna podávaná dávka je závislá od mnohých faktorov (vrátane vlastnosti použitého steroidu, charakteristiky inhalačného zariadenia, inhalačnej formulácie, charakteristík pacienta a inhalačnej techniky), ale normálne je značne nižšia, ako pri celkovom podávaní.I ked sú však inhalačne steroidy účinne u väčšiny astmatických pacientov, je ich použitie u pacientov s COPD diskutabilne vďaka ich nie dobre preukázateľnému protizápalovému účinku na vzorkách hlíenu pri vykašliavaní (Keatings et al. AmJ Respir.Crit Care Med, 1997,155(2)542-8, Culpitt et al. Am. J Respir. Crit Care Med. 1999, 160, 5(1) 1635-1639,Loppow et al. Respir.Med. 2001, 95(2) 115-121) a ich zrejmému zlyhaniu pri ovplyvnení postupu ochorenia (Burge, et al (2000). BMJ 320 1297-1303). Ďalšie štúdie testujúce hlíen naznačili, že dlhšie liečebné periódy svysokými inhalovanými dávkami steroidov majú u niektorých pacientov merateľný, ale minimálny protizápalový pľúcny účinok (Confalonieri et al. Torax, 1998, 53(7) 583-585, Mirici et al. Clinical Drug Investigation. 2001, 212835842, Yildiz et al. Respiration. 2000, 6771-76).Hodnotenie protizápalovej aktivity testovaním bronchiálnych biopsií radšej ako hlíenupacientov s COPD bolo však taktiež sklamaním. Naproti tomu, čo bolo preukázané u pacien tov s astmou, Hattatowa et al. (Am J Respir Crit Care Med. 2002, 16521592-1596) nezaznamenali významne zníženie v kľúčových zápalových bunkách V COPD po 3 mesiacoch liečenia inhalovanými steroidmi (500 mcg F luticasone podávaného dvakrát denne). I napriek minimálnej celkovej pľúcnej protizápalovej aktivite ICS znižuje frekvenciu dráždenia u pa cientov s COPD O 20 až 30 .Je pravdepodobne, že zlepšenie tejto minimálnej pľúcnej protizápalovej aktivity inhalovaných steroidov by mohlo poskytnúť veľkú výhodu u pacientov sCOPD, pričom sa dosiahne zlepšenie zdravotného stavu, zlepšenie funkcie pľúc, zlepšenie miery dýchavičnosti a ďalšiePacientom s astmou, ktorí nemali odpoveď na nízke dávky steroidov, sa podávala vyššia dávka, vprípade budesonidu až 1600 mcg denne. Evans et al., (2004) NEJM 337 zl 4 l 2,naznačujú, že vysoké dávky inhalovaných steroidov sa môžu nahradiť podávaním normálnej dávky glukokortikoidu, spoločne s nízkou dávkou perorálneho teofylínu na použitie pri astme. Pacientom sa podávalo 400 mcg budesonidu (bežná dávka) spoločne s 250 alebo 375 mg teofylínu, alebo 800 mcg budesonidu plus placebo, dvakrát denne. Koncentrácie teofylínu vplazme, ktorých sa dosiahlo pri štúdii, sa pohybovali vrozmedzí 2,5 až 17,1 mg/l s priememou hodnotou 8,7 mg/l. Účinky týchto dvoch liečebných vzorov boli podobné, čo naznačuje, že teofylín má šetriaci účinok na dávku, ked sa podáva so steroidom. Pri použitých dávkach však pacienti trpeli vedľajšimí účinkami súvisiacimi s liečivom, vrátane gastrointestinálnej nevoľnosti, palpitácie, bolesti vkrku a ďalšími vedľajšími účinkami Spojenými so steroidmi a/alebo liečbou teofylínom. Autori nezaznamenali žiadny vplyv kombinácie liečiv na zápal. Podobné štúdie skúmajúce potenciálne Šetrenie dávky inhalovaných steroidov pomocou perorálne podávaného teofylínu neboli u pacientov s COPDCazzola et al, (2004) Pulm Pharm Ter 172141-145, porovnali kombináciu bronchodilatátora salmeterolu a steroidu Íluticasonu s kombináciou perorálne podávaného teofylínu a inhalovaného fluticasonu (500 mcg dvakrát denne) u pacientov s COPD počas 4 mesiacov. Dávka perorálne podávaného teofylínu sa titrovala do dosiahnutia koncentrácie v plazme 10 až 20 mg/l, pretože tieto hladiny v plazme sú potrebné na dosiahnutie klinickej účinnosti vzmysle bronchodilatácie. Zápalové stavy týchto pacientov neboli ani pri tejto liečbe testované.US 20030134865 sa týka spôsobu screeningu s cieľom identifikácie liečivu-podobnej zlúčeniny na liečbu astmy alebo iných zápalových ochorení. Zahŕňa xantín alebo podobnú zlúčeninu modulujúcu aktivitu alebo expresiu HDAC. Vynález opisuje úlohu steroidov pri potlačení zápalových génov. Predpokladá, že by teofylín mohol zlepšiť pôsobenie glukokortikoidov na doplnenie HDAC so zvýšenou aktivitou. Teofylín sa používa pri synergickom pôsobení so steroidmi dexametazónom a budesonidom pri zvyšovaní bunkovejHDAC aktivity a potlačeni zápalových génov in vitro.US 6025360 sa týka použitia teofylínu ako prídavnej liečby alebo ako úplnej alebo čiastočnej náhrady pri liečbe kortikosteroidmi pri chronickej, profylaktickej, protizápalovej liečbe astmyna dosiahnutia priememej stabilnej hladiny vplazme 1 až menej ako 5 mg/l. Hladina

MPK / Značky

MPK: A61P 11/00, A61K 31/519, A61K 31/58

Značky: chronických, steroidov, kombinácia, zlúčenín, ochorení, metylxantínových, pľúcnych, liečenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/43-e5328-kombinacia-metylxantinovych-zlucenin-a-steroidov-na-liecenie-chronickych-plucnych-ochoreni.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kombinácia metylxantínových zlúčenín a steroidov na liečenie chronických pľúcnych ochorení</a>

Podobne patenty