Kryštalické formy sodnej soli 5-amino-2,3-dihydroftalazin-1,4-dionu, ktoré sú obsiahnuté vo farmaceutických prípravkoch a spôsoboch na ich výrobu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

KRYŠTALICKÉ FORMY SODNEJ SOLI 5-AMINO-2,3 DIHYDROFTALAZIN-1,4-DIONU, KTORÉ sú OBSIAHNUTÉ V 0 .~ FARMACEUTICKÝCH PRÍPRAVKOCH A SPÓSOBOCH NA ICHPredložený vynález sa týka prípravy minimálne dvoch nových kryštalíckých foriem sodnej soli 5-amino-2,3-dihydrofta 1 azin-1,4-dionu s príaznivými vlastnosťami, ktoré sú obsialmuté vo farmaceutických prípravkoch, ako aj v spôsoboch na ich výrobu.Vynález sa týka najmä prípravy 2 nových kryštalických foriem sodnej soli 5-amino 2,3-dihydroftalazin-1,4-dionu s imunostímulujúcimi a imunosupresívnymívlastnosťami na medicínske účely. POZADIE VYNÁLEZUUž dlhší čas sú zo stavu techniky známe chemické zlúčeniny s imunomodulačným účinkom. K týmto zlúčeninám sa so sodnou soľou 5-amino-Zâ-dihydroñalazin-l,4 díonu počíta aj táto zlúčenina z predkladaného vynálezu, ktoráje napríklad známa z EP l 203 587 A a má nasledujúcu základnú štruktúru (Na nezobrazené)Táto vyššie uvedená základná štruktúra sa označuje tiež ako luminol. Zo stavu techniky je známe, že alkalické soli 5-amino-ZJ-dihydroftalazin-1,4-dionu kryštalízujú ako pevné látky v rozličných formách hydrátu. V stave techniky sú opísané najmä dihydrát sodnej soli (RU 2113222 C 1) a trihydrát draselnej solí, ako aj zmiešané formy k tomu (RU 2211036 C 2).2 Je známe, že kryštalické formy substancie V jej fyzikálnych vlastnostiach ako rozpustnosť, miera rozpustnosti, stabilita atď. sa môžu odchyľovať (Haleblian andMcCrone (1969) Journal of Pharmaceutical Sciences, 581911-929.)Takéto vlastnosti môžu taktiež ovplyvňovať farmaceutické spracovanie účinnejlátky, ako jeho biologickú disponibilitu a tým aj biologickú účinnosť (porov.i Gríesser (2006) v Polymorphisms in the Pharmaceutical Industry. Hilfiker (Ed.)Pre výrobu liečiv je dôležité, že východisková látka je stabilná, nie je hygroskopická a vo svojom správaní sa ako pevná látka je kontrolovateľná cez celý výrobný proces. Navyše má chemická stabilita a stabilita pevných fáz s dlhou skladovateľnosťou účinnej látky dôležitý význam (porov. Miller et al. (2006) V Polymorphisms in the Pharmaceutical Industry. Hilfiker (Ed.) 385-403). Pritom je žiaduce, aby aj počas dlhšej periódy skladovania zostali fyzikálne vlastnosti účinnej látky zachované. Týka sa to napr. hygroskopickosti, rozpustnosti alebo počiatočnej miery rozpustnosti účinnej látky.US 6,489,326 B 1 opisuje spôsob výroby sodnej soli 5-amino-2,3-dihydroftalazin 1,4-dion pre použitie na medicínske účely, ktorého výsledok má formu dihydrátu. Nevýhodou tohto spôsobu je použitie katalyzátora z ťažkého kovu, ktorý môže zanechať zvyšky v produkte. Produkty s obsahom zvyškov majú alergénny potenciál a pri farmaceutickom použití ich EMEA (Európska lieková agentúra) vo všeobecnosti posudzuje kriticky (porov. smernicu EMEA/CHMP/SWP/4446/2000).Veľký význam pre farmaceutické spracovanie a medicínske použitie majú výrobné spôsoby, ktoré spoľahlivo a reprodukovateľne umožňujú výrobu požadovaných kryštalických foriem. Pri výrobe kryštalických foriem je potrebné uvážiť, že už malé odchýlky v parametroch spracovania spôsobujú zmeny v kryštalickej štruktúre produktu a tým vo výsledku môžu viesť k iným kryštalickým formám, resp. zmiešaným formám. Takto zmenené vlastnosti - napr. zmenená biologická účinnost v dôsledku inej rozpustnosti - môžu viesť k výpadku celých šarží, niekedy vôbec nie je možné vyrobiť požadovanú formu (porov. Ulrich a Jones (2005) Nachrichten aus der Chemie 53 19-23). Popri čistote účinnej látky a z toho vyplývajúcich možných zmien účinnosti sa môžu tak nepriaznivo ovplyvniť aj ďalšie vlastnosti pre farmaceutické spracovanie, napr. vhodnosť na lisovanie tabliet kvôli ovplyvneniu sypkosti alebo rýchlosti tečenia kryštalickej formy. Alkalické soli 5-amino-2,3 dihydroftalazin-1,4-dion patria do skupiny aminoftalhydrazidov a v stave techniky sa3 opisujú ako imunomodulátory so zvláštnymi antiinflamatorickými, antioxidačnými a antitoxickými vlastnosťami (porov. US 6,489,326 B 1 EP 0617024, US 5,512,573,US 5,543,410 A, US 7,326,690 B 2).Substancie imunomodulátorov sa obyčajne podľa svojho účinku prislušne rozdeľujú na imunosupresíva aimunostimu 1 anciá(porov. Rote Liste Service GmbH (201 l)Zodpovedajúce preparáty s výlučne imunosupresívnym alebo výlučne imunostimulačným účinkom, ako napríklad imunosupresívny blokátor TNF-alfa alebo ímunostimulačné preparáty Interferon-beta vyvolávajú často práve na základe svoj ho špecifického mechanizmu účinku výrazné nežiaduce vedľajšie účinky v organizme. Niektoré známe imunosupresívne substancie, ako napríklad blokátor TNF -alfa Adalimumab, cielene potláčajú určité zápalové mediátory. Takéto terapie sú, ako je známe, spojené s priťažujúcimi vedľaj šími účinkami (porov. Descotes(2008) Expert Opin. Drug Metab. Toxícol., 4 l 21537-1 549), pretože blokáda jednotlivých zápalových mediátorov predstavuje ťažký zásah do komplexného imunitného systému. V dôsledku toho organizmus nie je viac schopný plniť svoju funkciu, t. j. samostatne a fyziologicky primerane reagovať na exogénne a endogénne zápalové procesy, ako napr. bakteriálne infekcie. Takto je napríklad nasadenie TNFalfa blokátorov v prípade ťažkých infekcií kontraindikované, čo platí najmä pre sepsy a tuberkulózu. Tak sa pred podaním príslušnej medíkácie, ako napr. pri liečbe reurnatoidnej artritídy, naliehavo odporúča skríning TBC (porov. Diel et al. (2009) Z Rheumatol 541 1-416). Okrem toho bolo možné podľa Hoffmann (2005 Intensivmed 4237 l-377) názorne ukázať, že blokátory TNF-alfa sa nehodia na klinickú aplikáciu pri septických stavoch, ale naopak môžu viesť dokonca k zvýšeniuZvláštne ímunomodulačné vlastnosti alkalických solí 5-amino-2,3-dihydroftalazinl,4-dionu sa naproti tomu osvedčili ako vyslovene užitočné pri likvidácii takzvaných útokov cytokínov (porov. Suntharalingam et al. (2006) N Engl J Med 355 1018-28) v dôsledku pretrvávajúcich imunitných reakcií. Pretože na rozdiel od takzvaných blokov cytokínov sú tieto soli výrazne bez vedľajšieho účinku, keďže nedochádza k potlačeniu jednotlivých cytokínov, ale sa tieto regulujú na fyziologickej úrovni a tým je naďalej zaručená adekvátna reakcia organizmu na infekčné Zárodky. Avšak stav techniky jednotlivým kryštalickým formám alkalických solí 5-amino-2,3 dihydroftalazin-lA-díonu nepriraďuje žiadne rozdielne imunošpeciñcké účinky.4 Predovšetkým sa zo stavu techniky nedajú zistiť žiadne výpovede o tom, či jednotlivé kryštalické formy sa môžu použiť cielene a podľa indikácie, t. j. podľa ich hlavného základného špecifického imunomodulačného účinku, prednostné akoimunosupresíva alebo ako imunostirnulanciá.Zvláštne medicínske použitie sodnej soli 5-amino-2,3-dihydroftalazin-1,4-dionu opisuje US 2003/0195183 Al s korektúrou imunitného systému použitím rozdielnych dávok (0,2 g až do 1000 mg) alkalických solí 5-amino-2,3 dihydroftalazin- 1 ,4-dionu V rozličných pokusných dávkach. Efektívne dávky v rámci tejto oblasti sa menili podľa skúmanej choroby a individuálnych parametrov ako napr. druh, vek, pohlavie a hmotnosť. Takto vedie napríklad aplikácia rozdielnych dávok medzi 2 a 200 g sodnej soli 5-amino-2,3-dihydroftalazin-1,4-dionu k rôznym dôsledkom na celulámu imunitnú reakciu u myší vyvolanú subkutármou injekciou erytrocytov (oneskorená hypersenzitívna reakcia - DHR). Čím je nižšia použitá dávka, tým je vyšší index DHR. V senzitívnej šom z dvoch použitých myších kmeňov vedie maximálne použité dávkovanie k potlačeniu DHR. Tento a ďalšie príklady in vivo, in vitro a tiež klinické príklady v US 2003/0 l 95183 Al upozorňujú na to, že nízke dávky alkalických solí 5-amino-2,3-dihydroftalazin-1,4-dionu pôsobia prevažne imunostimulačne, zatiaľ čo vyššie dávky alkalických solí 5-amino-2,3 dihydroftalazin-1,4-dionu pôsobia prevažne imunosupresívne. Pretože prechod od imunostimulačného dávkovania k imunosupresívnemu dávkovaníu pri rozličných myších kmeňoch je rozdielne vysoko, je potrebné aj pri liečbe rôznych druhov a indivíduí v humánnej a veterinárnej medicíne očakávať populačnogenetické efekty, čím z tejto aplikácie, závislej od dávky, vyplývajú mimoriadne riziká.Výhodou pre klinickú prax, najmä pri boji proti závažným chorobám s vrodenou alebo získanou imunodeficiencíou alebo s pretrvávajúcimi imunitnými reakciami, by bola následne metóda na cielené riadenie imunomodulácie pomocou jednoduchejprípravy rozdielnych variantov jednej substancie.Vlastnosť prednostné stimulujúco pôsobiaceho imunomodulátora je žíaduca napríklad na terapeutickú liečbu pacientov, ktorí majú oslabenú obranyschopnosťorganizmu, napr. pri infekcii HIV alebo v dôsledku chemoterapeutickej liečby.Vlastnost prednostné supresívne pôsobiaceho imuno modulátora je žíaduca napríklad na minimalizáciu zápalových procesov, trebárs v rámci chirurgického zásahu, pri

MPK / Značky

MPK: A61P 37/02, C07D 237/32, A61K 31/502

Značky: formy, spôsoboch, obsiahnuté, farmaceutických, 5-amino-2,3-dihydroftalazin-1,4-dionu, výrobu, sodnej, krystalické, prípravkoch

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/43-e16705-krystalicke-formy-sodnej-soli-5-amino-23-dihydroftalazin-14-dionu-ktore-su-obsiahnute-vo-farmaceutickych-pripravkoch-a-sposoboch-na-ich-vyrobu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kryštalické formy sodnej soli 5-amino-2,3-dihydroftalazin-1,4-dionu, ktoré sú obsiahnuté vo farmaceutických prípravkoch a spôsoboch na ich výrobu</a>

Podobne patenty