Metanoantracénové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa metanoantracénové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú použiteľné pri liečení neuropsychiatrických porúch, akými sú psychózy. Ďalej sú opísané farmaceutické kompozície obsahujúce metanoantracénové deriváty všeobecného vzorca (I) a farmaceuticky prijateľné riedidlo alebo nosič na liečenie neuropsychiatrických porúch, spôsob prípravy uvedených metanoantracénových derivátov a medziprodukty použiteľné pri týchto spôsoboch.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka metanoantracénových zlúčenín, ktoré sú užitočné vzhľadom na to, že sa zistilo, že tieto zlúčeniny sa vyznačujú antagonizujúcou účinnosťou proti dopamínu na úrovni receptorov D-2. Tieto zlúčeniny teda majú antidopaminergnú účinnosť a sú použiteľné na zmiemenie neuropsychiatrických porúch, akými sú psychózy, ako antipsychotiká a ako neuroleptiká. Okrem toho sa môžu zlúčeniny podľa vymálezu použiť ako D-Z-antagonísty na zlepšenie aj iných porúch, pri ktorých sa uplatňuje dopaminergná účinnosť, napríklad na liečenie gastrointestinálnych porúch,zvracania a neskorej dyskinézy (porucha normálnych pohybov).Niektoré deriváty 9-aminoalkyl-9, l O-dihydro-9, 10-metanoantracénov sú opísané v US 4,358,620 US 4,224,344 US 4,216,231 US 4,153,629 DE 2,556,143 a v Chem. Pharm. Bull. ĽQ), (1979), 1806-1812. Vo všeobecnosti tieto dokumenty naznačujú, že opisované Q-aminoalkylmetanoantracény majú užitočnú farmakologickú aktivitu na centrálny nervový systém. Napríklad US 4,358,620 a US 4,224,344 opisujú syntézu niektorých 9-aminoalkylmetanoantracénov z 9-fot 1 nyl-9,l 0-dihydro-9,IO-metanoantracénu a uvádzajú, že 9-aminoalkyl-metanoantracény sú užitočné ako liečivá proti úzkosti, antidepresíva a trankvilizéry. US 4,216,231 a US 4,153,629 opisujú niektoré deriváty 9,l 0-dihydro-metanoantracén-N-oxidu, pričom je uvedené, že sú užitočné ako antidepresiva, trankvilizéry a antiepileptiká.Predmetom vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I)X a Y nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka aA) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, B) fenylovú skupinu a nañylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže niesť 0 až 3 substituenty, ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu, benzoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu všeobecného vzorca SOZNIÚR a aminokarbonyIovú skupinu všeobecného vzorca CoNRcRd, kde R, R, R a R sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodlka, 2-pyrolidinylovú skupinu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo kde R a R a R a R spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria päť- alebo šesť členný heterocyklický kruh, v ktorom je uvedený atóm dusíkajediným heteroatómom, aRRN-a 1 kylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a R a R nezávisle znamenajú atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, C) fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 3 atómy uhlíka a nañylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, pričom fenylový a nattylový zvyšok týchto skupín môže niesť 0 až 3 substituenty zvolené z množiny zahŕňąjúcej významy substituentov fenylovej a naftylovej skupiny uvedené v bode B), D) päť- a šesťčlenný heteroarylový kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolene z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka,atóm kyslíka a atóm síry a ich benzderiváty, ktoré môžu niesť 0 až 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu,alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže niesť trifluórmetylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, atóm halogénu, alkylaminokarbonylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, aminokarbonylovú skupinu deñnovanú v bode B), skupinu R°S(O), skupinu RfNH a skupinu R 35, kde R° a R sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka a n znamená 0, l alebo 2 a R znamená alkylkarbonylaminofenylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje l až 3 atómy uhlíka a dialkylaminoalkylovú skupinu, v ktorej každý z oboch prvých alkylových zvyškov obsahuje l až 3 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje l až 6 atómov uhlíka, aE) heteroarylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 3 atómy uhlíka a heteroarylovým zvyškom je päť- alebo šesťčlenný kruh definovaný v bode D), pričom tento heteroarylový zvyšok môže niesť 0 až 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej významy substituentov heteroarylového kruhu uvedené v bode D), ajej farmaceuticky prijateľné soli.Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia,ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo farmaceutický prijateľný nosič.Vynález ďalej zahŕňa spôsob liečenia neuropsychiatrických porúch, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi (vrátane človeka), ktorý takéto liečenie potrebuje,podá. účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.Výrazy alkylová skupina a alkoxylová skupina tu zahŕňajú tak priame, ako aj rozvetvené alkylové a alkoxylové skupiny, pričom je však potrebné zdôrazniť, že individuálne skupiny, akými sú napríklad propylová skupina alebo propoxylová skupina zahŕňajú iba skupiny s priamym uhlikovým reťazcom (teda nomiálne skupiny), zatiaľ čo zodpovedajúce rozvetvené varianty týchto skupín je potrebné špecificky označiť, napríklad ako izopropylová skupina alebo izopropoxylová skupina.Výraz atóm halogénu tu zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, ak sa vyslovene neuvádza inak.Je potrebné uviesť, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže obsahovať asymetrický substituovaný atóm uhlíka a/alebo atóm síry a vzhľadom na to môže táto zlúčenina existovať a izolovať sa bud v opticky aktívnej, zdebo racemíckej forme. Niektoré zo Zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu vyznačovať polymorfiou. Je samozrejme, že vy SK 280356 B 6nález zahŕňa ľubovoľnú racemickú, opticky aktívnu, polymorfnú alebo stereoizomému formu alebo ich zmes, ktorá má vlastností použiteľné pri liečení psychóz, pričom je veľmi dobre známy spôsob prípravy takýchto opticky aktívnych foriem (napríklad štiepením racemickej formy rekryštalizačnými techníkamí, syntézou z opticky aktívnych východiskových látok, chirálnou syntézou alebo Chromatografickou separáciou, pričom sa použije chirálna Stacionárna fáza), ako aj spôsob stanovenia účinnosti takýchto foriem pri liečení psychóz, ktorý sa uskutočňuje ďalej opísanými štandardnými testami.Špecifické významy alkylovej skupiny s l až 6 atómami uhlíka zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu,propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, ízobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu a izohexylovú skupinu.Špecifické významy alkylovej skupiny s l až 3 atómami uhlíka zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu a propylovú skupinu.Špecifické významy alkoxylovej skupiny s I až 6 atómami uhlíka zahŕňajú metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, propoxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu, butoxylovú skupinu, sek-butoxylovú skupinu, terc-butoxylovú skupinu, pentoxylovú skupinu, izopentoxylovú skupinu,neopentoxylovú skupinu, hexoxylovú skupinu a izohexoxylovú skupinu.Špecifické významy alkoxylovej skupiny s l až 3 atómami uhlíka zahŕňajú metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu a propoxylovú skupinu.Špecifickejšie významy alkylovej skupiny s l až 6 atómami uhlíka zahŕňajú významy alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, vrátane metylovej skupiny, etylovej skupiny, propylovej skupiny, izopropylovcj skupiny a terc-butylovej skupiny.Špecifické významy päť- a šesťčlenného heteroarylovćho kruhu obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry zahŕňajú 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, Z-pyrazinylovú skupinu, Z-pyrimidinylovú skupinu, Al-pyrimidinylovú skupinu, 3-pyridazinylovú skupinu, 4-pyridazinylovú skupinu, J-izotiazolylovú skupinu, 4-izotiazolylovú skupinu, 5-izotiazolylovú skupinu, Z-oxazolylovú skupinu, 4-oxazolylovú skupinu, S-oxazolylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu, S-tiazolylovú skupinu, 4-oxadiazolylovú skupinu,5-oxadiazolylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-imnidazolylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, S-ímidazolylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu a 3-tienylovú skupinu. Uvedené kruhy môžu prípadne niesť uvedené substituenty.Špecifické významy benzderivátov päť- a šesťčlenných heteroarylových skupín zahŕňajú rôzne chinolylové, izochinolylovć a benzotiazolylove skupiny, ktoré môžu byť substituované uvedeným spôsobom.Špecifické významy hydroxyalkylovej skupiny s l až 6 atómami uhlíka zahŕňajú hydroxymetylovú skupinu, l-hydroxyetylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu, l-hydroxypropylovú skupinu, Z-hydroxypropylovú skupinu, 3-hydroxypropylovú skupinu, Z-hydroxy-Z-propylovú skupinu,l-hydroxybutylovú skupinu, Z-hydroxybutylovú skupinu a 3-hydroxybutylovú skupinu.Špecifickejšie významy všeobecných substítuentov X a Y zahŕňajú atóm vodíka a atóm halogénu.Špecíñckejšie významy alkylovej skupiny s l až 6 atómami uhlíka zahŕňajú významy alkylovej skupiny s l ažŠpeciñckejšie významy alkoxylovej skupiny s l až 6 atómami uhlíka zahŕňajú významy alkoxylovej skupiny s l až 3 atómami uhlíka, vrátane metoxylovej skupiny, etoxylovej skupiny, propoxylovej skupiny a izopropoxylovej skupiny, Špeciñckejšie významy päť- a šesťčlenného heteroarylového kruhu obsahujúceho l až 3 heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry zahŕňajú 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyrídylovú skupinu, S-izotiazolylovú skupinu, 4-izotiazolylovú skupinu, 5-izotíazolylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu, S-tiazolylovú skupinu, 2-imidazolylovú skupinu a 4-ímidazolylovú skupinu, pričom uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované uvedeným spôsobom.Špeciñckejšie významy benzderivátov päť- a šesťčlenných heteroarylových skupín zahŕňajú 3-chínolylovú, 4-izochinolylovú skupinu, 2-metoxy-3-chinolylovú skupinu,2-benzotiazolylovú skupinu, 6-metoxy-2-benzotiazolylovú skupinu a Z-benztienylovú skupinu.Špecifickejšie významy hydroxyalkylovej skupiny s l až 6 atómami uhlíka zahŕňajú významy hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, vrátane hydroxymetylovej skupiny, l-hydroxyetylovej skupiny, Z-hydroxyetylovej skupiny, l-hydroxypropylovej skupiny a 3-hydroxypropylovej skupiny.Výhodné významy všeobecných substítuentov X a Y zahŕňajú atóm vodíka a atóm chlóru.Výhodný/m významom všeobecného substituenta R 1 v prípade, že tento substituent znamená alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, je terc-butylová skupina (ktorá sa tu uvádza aj ako 1,1-dimetyletylová skupina).Výhodnými významami všeobecného substituenta R v prípade, že tento substituent znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi, sú 2-metoxyfenylová skupina, 3-metoxyfenylová skupina a fenylová skupina substituovaná v polohe 2 alebo 3 aminosulfonylovou skupinou všeobecného vzorca RR°NSOZ, kde R a R sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu a etylovú skupinu.Výhodnými významami všeobecného substituenta R v prípade, že tento substituent znamená päťčlenný heteroarylový kruh substituovaný 0 až 2 substituentmi, sú furylová skupina a tíenylová skupina.Výhodnými významami všeobecného substituenta R 1 v prípade, že tento substituent znamená šesťčlenný heteroarylový kruh substiruovaný O až 2 substituentmi, sú 3-pyridylová skupina, ktorá je bud nesubstituovaná alebo substituovaná v polohe 2 alkyltioskupinou s l až 6 atómzuni uhlíka alebo alkoxylovou skupinou s l až 6 atómami uhlíka.Výhodná zlúčenina má všeobecný vzorec (I), v ktorom X a Y nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo atóm chlóru,R je zvolený z množiny zahŕňajúcej i) terc-butylovú skupinu, ii) 2-metoxyfenylovú skupinu, 3-metoxyfenylovú skupinu a fenylovú skupinu substituovanú v polohe 2 alebo 3 aminosulfonylovou skupinou všeobecného vzorca R°RbNSO,kde R a Rh sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu a etylovú skupinu, aiii) tienylovú skupinu, furylovú skupinu a 3-pyridylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 2 alkoxylovou skupinou s l až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupi SK 280356 B 6nou s l až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfmylovou skupinou s l až 6 atómami uhlíka.Špeciñcky výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny zvolené z množiny zahŕňajúcej l-9 S,10 S)-2-chlór-9,10-dihydro-9,lO-metanoantracen-Q-yl-metyl)-4-( l, l -dimetyletyl)-piperidin-4-ol,1-(9, l 0-dihydro-9, 10-metanoantracen-9-yl-meryD-4-(2-etylsulñnyl-3-pyridyl)-piperidin-4-ol,1-(9,lO-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-ety 1 tio-3-pyridyl)-pieridin-4-ol, a 1-(2-chlór-9, l 0-dihydro-9, l 0-metanoanuacen-9-ylmetyl)-4-(2-metoxy-3-pyridyl)-piperidin-4-ol.V prípade, že X znamená atóm chlóru a Y znamená atóm vodíka, potom je všeobecne výhodná stereochćmia 95,108. V tomto prípade sa môže stereochémia stanoviťkopuláciou chloridu kyseliny vzorca (III) (G znamená atóm chlóru)s chirálnou zlúčeninou, akou je zlúčenina všeobecného vzorca (IV)pričom vzniknú dva diastereoméry. Separácia a rekryštalizácia týchto diastereoizomérov, s následným röntgenografickým stanovením štruktúry, poskytnú absolútnu stereochémiu V polohách 9 a 10.Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže pripraviť postupmi, ktoré zahŕňajú postupy známe V organickej chémií na prípravu štruktúme analogických zlúčenín. Takéto postupy prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tvoria ďalší znak vynálezu, rovnako ako chemické medziprodukty použité pri týchto postupoch, pričom tieto postupy sú ilustrované ďalej uvedenými reakciami jednotlivých reakčných zložiek, vo všeobecných vzorcoch ktorých majú generické skupiny uvedené významy, ak sa vyslovene neuvádza inak. Uvedený spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môže vo všeobecnosti uskutočniťa) reakciou piperidónu všeobecného vzorca (Il)so zodpovedajúcou zlúčenínou všeobecného vzorca RlLi v aprotickom rozpúšťadle, akým je tetrahydroñirán litiová zlúčenina sa môže vhodne pripraviť in situ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca R 12, v ktorom Z znamená atóm halogénu alebo v niektorých prípadoch atóm vodíka, s alkyllítiovou zlúčeninou s l až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, napríklad s n-butyllítiom, zvyčajne pri teplote v teplotnom rozsahu od -20 do -O 0 Cçb) reakciou zodpovedajúceho amidu všeobecného vzorcas vhodným redukčným činidlom, akým je napríklad litiumalumíniumhydrid alebo borán-dimetylsulfidový komplex c) reakciou aldehydu všeobecného vzorca (III) (G znamená atóm vodika)so zodpovedajúcim piperidinom všeobecného vzorca (IV)v prítomnosti redukčnćho činidla, akým je napríklad kyanoborohydrid sodnýd) V prípade prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom ľubovoľný zo substíruentov X a Y znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X alebo Y znamená hydroxyskupinu, so zodpovedajúcim alkylhalogenidom s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v prítomnosti bázy (akou je hydrid alkalického kovu) táto reakcia sa môže uskutočniť v teplotnom rozsahu od teploty 0 °C do okolitej teploty a vo vhodnom rozpúšťadle, akým je tetrahydroñirán sled reakcií na získanie hydroxyprekurzora je uvedený v príkladoch 89 až 91.V prípade, že východiskové látky potrebné pri uvedených postupoch nie sú komerčne dostupné, môžu sa tieto východiskové látky pripraviť postupmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej štandardne techniky organickej chémie,techniky, ktoré sú analogické s technikami syntézy známych štruktúme podobných zlúčenín, a techniky, ktoré sú analogické s opísanými postupmi alebo s postupmi opísanými v príkladoch. Je potrebné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca R 12 sa môžu pripraviť technikami, ktoré sú analogické s technikami opísanými Brandsmanom a kol. v Preparative Polar Organometallic Chemistry l, Springer-Verlag, l. vyd., 1987. V nasledovnom opise postupov syntézy uvedených zlúčenín a v uvedených reakčných schémach sa používajú štandardné chemické skratky, kde Et znamená etylovú skupinu, t-Bu znamená terc-butylovú skupinu, Me znamená metylovú skupinu, Cbz znamená karbobenzyloxyskupinu a Ph znamená fenylovú skupinu. Symbol Z znamená halogénovú skupinu, akou je atóm chlóru v prípade Grignardových činidiel alebo alkyllítiových zlúčenín.Všeobecným medziproduktom na prípravu zlúčenín podľa vynálezu je kyselina (G znamená hydroxylovú skupinu) alebo halogenid kyseliny (G znamená atótn halogénu,akýmje atóm chlóru) všeobecného vzorca (III). Tento medziprodukt sa môže pripraviť postupom ilustrovaným v nasledovnej reakčnej schéme (I).Antrachinón (10) sa môže redukovať na zodpovedajúci antracén (12) použitím zinku a vodného roztoku amoniaku. Tento antracćn (12) sa potom môže konvertovať na zodpovedajúci 9-aldehyd (14) použitím oxychloridu fosforečného a N-metylformanilidu. Reakcia aldehydu (14) s vinylacetátom (Diels-Alderova reakcia) poskytuje mostíkovú zlúčeninu (16), ktorá sa potom môže oxidovať oxidom chrómovým (v prítomnosti kyseliny sírovej) na zodpovedajúcu kyselinu (18). Na kyselinu (18) sa potom môže postupne pôsobiť tionylchloridom (napríklad v toluéne), pričom vznikne zodpovedajúci chlorid 9-kyseliny, ďalej azidom sodným(napríklad v zmesi vody a acetónu), pričom vznikne zodpovedajúci 9-acylazid, ďalej zohriatím (napríklad v toluéne) s cieľom uskutočniť prešmyk na zodpovedajúci izokyanát, ďalej hydroxidom alkalickćho kovu (v alkohole, akým je etanol) s cieľom uskutočniť štiepenie acetylovej skupiny na hydroxyskupinu a nakoniec hydrolýzou izokyanátovej skupiny na aminoskupinu, pričom vznikne 9-amín (20). Na amín (20) sa potom pôsobí dusitanom alkalického kovu(napríklad dusitanom sodným) (napríklad v kyseline octovej) s cieľom uskutočniť kontrakcíu kruhu, pričom vznikne 9-aldehyd (22). Aldehyd 22 sa potom môže oxidovať oxidom chrómovým (v prítomnosti kyseliny sírovej), pričom vznikne zodpovedajúca 9-kyselina (24) zodpovedajúca kyseline všeobecného vzorca (III), v ktorom G znamená hydroxylovú skupinu. Zodpovedajúci chlorid 9-kyse 1 iny sa môže získať reakciou uvedenej 9-kyseliny (24) s tionylchloridom alebo s oxalylchloridom.Je potrebne uviesť, že v prípade, že je žiaduce získať 2,7-dihalogénsubstituovaný metanoantracén, táto zlúčenina sa môže získať tak, ako sa ilustruje v príkladoch, z (neštiepenej) kyseliny (24), ktorá je monosubstituovaná v polohe 2 požadovaným atómom halogénu (napríklad atómom chlóru), aj ked je z nasledovnej diskusie zrejmé, že sa môže použiť opticky obohatený izomér (akým je izomér (26 v prípade, kedy je žiaduce pripraviť opticky obohatený dihalogćnsubstituovaný produkt. Kyselina (24) sa môže podrobiť reakcii s tionylchloridom, pričom vznikne zodpovedajúci chlorid 9-kyseliny, a následne sa pôsobením nižšiehoalkoholu (akým je metanol alebo etanol) získa nižší 9-alkylester. 2-Halogćnester sa potom môže nitrovať v polohe 7 reakciou s vhodným nitračným činidlom, akým je kombinácia anhydridu kyseliny triíluóroctovej a dusičnanu amónneho v inertnej plynnej (napríklad dusíkovej) atrnosfére. Touto reakciou sa zvyčajne získa zmes Z-halogén-G-nitro- a 2-halogén-7-nitroizomérov, ktoré sa môžu rozdeliť konvenčnými separačnými technikami, akými sú rekryštalizácia alebo veľmi rýchla Chromatografia na silikagéli. 2-Halogén-7-nitroizomér sa potom môže redukovať na zodpovedajúcu 7-amino-2-halogénzlúčeninu vhodným redukčným činidlom, akým je chlorid cínatý, a takto získaný 7-amino-Z-halogenid sa môže konvertovať na 2,7-dihalogénalkylester reakciou s diazotačným činidlom, akým je terc-butylnitrit a následným pôsobením halogenidu mednatého, akým je chlorid meďnatý alebo bromid meďnatý. Tento ester sa potom môže štiepiť vhodnou bázou (akou je hydroxid alkalického kovu), pričom vznikne zodpovedajúca 2,7-dihalogénsubstituovaná kyselina.Ďalej je potrebné uviesť, že v prípade, kedy je žiaduce pripraviť kyslíkom substituovaný metanoantracén (napriklad Z-chlór-7-metoxyderivát), táto zlúčenina sa môže pripraviť tak, ako sa ilustruje v príkladoch, z uvedeného 7-amino-Z-halogénderivátu. Na amín sa pôsobí diazotačným činidlom, akým je terc-butylnitrit, a potom soľou vhodnej kyseliny, akou je kyselina trifluóroctová (táto sol sa napríklad pripraví z uhličitanu draselného v kyseline trifluóroctovej použitej ako rozpúšťadlo). Získaný trifluoroacetát sa potom môže hydrolyzovať konvenčným spôsobom a alkylové skupiny s l až 6 atómami uhlíka sa na kyslík pripoja pôsobením bázy v prítomnosti zodpovedajúceho alkylhalogenidu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku (akým je metyljodid).Zo špecifikácie R,S v reakčnej schéme I vyplýva, že kyselina (24) je racemickou kyselinou. Rozštiepenie tejto racemickej kyseliny (24) na jej optické antipódy sa môže uskutočniť frakčnou kryštaliuiciou diastereomémych soli vytvorených pridaním chirálneho aminu, akým je ()-pseudoefedrín, z vhodného rozpúšťadla, akým je etanol, pričom vznikne opticky obohatená kyselina (26). Reakcia opticky obohatenej kyseliny (26) s tionylchloridom poskytne zodpovedajúcim spôsobom opticky obohatený chlorid kyseliny. Takéto opticky obohatené medziprodukty sa môžu použiť pri chirálnych syntézach opticky obohatených zlúčenín podľa vynálezu.Amĺn všeobecného vzorca (Ha) sa môže pripraviť reakciou chloridu kyseliny všeobecného vzorca (III) (G znamená atóm chlóru) s piperidínom všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti bázy, akou je trialkylamín, napríklad trietylamin.Piperidón všeobecného vzorca (II) sa môže pripraviť oxidáciou zodpovedajúceho hydroxypiperidínu, pričom sa použije príslušné oxidačne činidlo, akým je 1. oxid chrómový v prítomnosti kyseliny sírovej, pričom sa použije vhodné rozpúšťadlo, akýmje acetón2. komplex oxidu sírového a pyridínu v prítomnosti bazy,akou je trialkylamín (napriklad trietylamín), pričom sa použije vhodné rozpúšťadlo, akým je kombinácia dichlórmetanu a dimetylsulfoxidu, alebo3. kombinácia oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu a následné pôsobenie bázou, akou je trialkylamín, pričom sa použije vhodné rozpúšťadlo akým je dichlórmetán.Tento postup prípravy piperidónu všeobecného vzorca(II) je ilustrovaný nasledovnou reakčnou schémou (ll).

MPK / Značky

MPK: C07D 211/52, A61K 31/445, C07D 211/44, C07D 211/48

Značky: kompozície, farmaceutické, spôsob, přípravu, přípravy, deriváty, metanoantracénové, medziprodukty, tieto, obsahujúce

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/43-280356-metanoantracenove-derivaty-sposob-ich-pripravy-medziprodukty-na-ich-pripravu-a-farmaceuticke-kompozicie-obsahujuce-tieto-derivaty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Metanoantracénové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty</a>

Podobne patenty