2-(1H-Indolylsulfanyl)-benzylamínové deriváty ako SSRI

Číslo patentu: E 9473

Dátum: 21.12.2004

Autori: Juhl Karsten, Sejberg Jimmy, Norgaard Morten Bang, Kehler Jan

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a výhodne tiež inhibítormi spätného vychytávania norepinefrínu a lekárskeho využitia takýchto zlúčenín, napríklad na liečenie depresie a úzkosti, efektívnych porúch, bolestivých ochorení, poruchy pozornosti sprevádzané hyperaktivitouDOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY 0002 Väčšina súčasne dostupných antidepresív môže byt klasifikovaná do 3 tried1) inhibítory monoamínovej oxidázy (MAOIs). 2) blokátory spätného vychytávania biogénnych amínových neurotransmiterových serotonín (S-HT),norepinefrín (NE) a dopamln (DA) transportérov, a 3) modulátory, najmä blokátory jedného alebo viacerých z 5-HT a/alebo NE receptorov.0003 Keďže depresia je spojená s relatívnym nedostatkom biogénnych amínov, použitie 5-HT a/alebo NEreceptorových blokátorov (t.j. 5-HT a/alebo NE-antagonistov) sa neukázalo byt veľmi účinným pri liečení depresie a úzkosti a výhodné a v súčasnosti najviac účinné liečenia sú založené na zlepšení 5-HT a/alebo NE neurotransmisie blokovaním ich spätného vychytávania spät zo synaptickej štrbiny (Slattery, D.A. a ďalší, The evolution of antidepressant mechanisms, fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21 Schloss, P. a další, new insights into the mechanism of antidepressant therapy, Pharmacology and therapeutics, 2004,102, 47-60).0004 Roky sa študovala inhibicia spätného vychytávania monoamínu na liečenie depresie, t.j. najma monoamínov serotonínu (5-HT), norepinefrínu (NE) a dopamínu (DA).0005 Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (tu označené ako SSRIs) sa stali terapeutikami číslo jedna na liečenie depresie, určitých foriem úzkosti a sociálnych fóbií, pretože sú všeobecne účinné, dobre znášané a majú priaznivý bezpečnostný profil v porovnaní s klasickými tricyklickými antidepresívami. Liečivá nárokované ako SSRIs sú napríklad fluoxetín, sertralín a paroxetín.0006 Jednako, klinické štúdie depresie naznačili, že nereagovanie na známe SSRls je významné, až do 30. Ďalším, často zanedbávaným faktorom v antidepresívnej liečbe je kompliancia, ktorá má dost silný účinok na pacientovu motiváciu pokračovat vo íarmakoterapii. Po prvé, v terapeutickom účinku SSRls všeobecne existuje oneskorenie. Niekedy sa symptómy dokonca zhoršia počas prvých týždňov liečby. Po druhé, sexuálna dysfunkcia je vo všeobecnosti vedľajším účinkom spoločným pre všetky SSRIs. Bez pomenovania týchto problémov, nie je pravdepodobne, že vo farmakoterapii depresie a úzkostných porúch dôjde k skutočnému pokroku. Preto existuje potreba vývoja zlúčenín, ktoré sú schopné zlepšit liečenie depresie a iných ochorení spojených so serotonínom.0007 Novšou stratégiou bol vývoj duälnych inhibltorov spätného vychytávania, napríklad kombinovaný účinok inhibície spätného vychytávania serotonínu a inhibície spätného vychytávania norepinefrinu (norepinefrín sa tiež nazýva noradrenalln, NA) na depresiu preskúmal v klinických štúdiách zlúčenín, ako je Duloxetín (Wong,Duloxetine (LY-248686) an inhibítor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate, Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998. 7, 10, 1691-1699) a Venlafaxin (Khan-A a další, 30 Venlafaxine in depressed outpatients, Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144). Zlúčeniny, ktoré majú taký duálny účinok sa tiež nazývajú SNRIs, inhibítory spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu, alebo NSRls, inhibítory spätného vychytávania noradrenaíinu a serotonínu.0008 Kedže sa ukázalo, že liečenie so selektívnym inhibítorom spätného vychytávania NE reboxetínom stimuluje 5-HT neuróny a sprostredkuje uvoľňovanie 5-HT v mozgu (Svensson.T. a ďalší, J. Neural,Transmission, 2004, 111, 127), môže existovať synergická výhoda použitím SNRľs pri liečení depresie alebo úzkosti.0009 V klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie SNRls má priaznivý účinok na bolest (ako je napríklad fibromyalgický syndróm, celková bolesť, bolest chrbta, bolesť pliec, bolest hlavy. bolest v bdelom stave a počas denných aktivít) a najmä bolest spojenú s depresiou (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3,47-451 Fishbain, D.A., a ďalší Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants A structured review Pain Medicine 2000 1310-316).0010 V klinických štúdiách sa tiež ukázalo, že SNRľs majú priaznivý účinok na poruchu pozornosti sprevádzanú hyperaktivitou (ADHD) (N. M. Mukaddes Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder,European Neuropsychopharmacology, zväzok 12, dodatok 3, október 2002, strana 421).0011 Okrem toho sa ukázalo, že SNRľs sú účinné na liečenie stresovej urinárnej inkontinencie (Dmochowski R.R. a ďalší DuIo×etine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence, Journal of Urology 2003, 17024, 1259-1263.)0012 Okrem toho, Axford L. a ďalší opisuje vývoj trojitých inhibítorov spätného vychytávania 5-HT. NE a DA na liečenie depresie. (2003, Bioorganic Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280 Bicyklo 2.2.1.heptanes2 as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression). Wellbutrín (bupropión), ktorý má aktivitu spätného vychytávania DA in vitro a in vivo, ukázal antidepresívnu účinnosť. lné kombinované štúdie naznačili,že pridanie istej afinity na DA absorpćné miesto môže mat istý klinický úžitok (Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65 Masand, P. S. a ďalší, Depression Anxiety 1998, 7, 89 Bodkin, J. A a ďalší, J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137).0013 Tento vynález poskytuje 2-(1 H-indolylsulfanyl)-benzylamínove deriváty, vzorca I, ktoré sú inhibítormi spätného vychytávania serotonínu. Vynález poskytuje najmä zlúčeniny, ktoré majú kombinovaný účinok inhiblcie spätného vychytávania serotoninu a inhibície spätného vychytávania norepinefrínu. Okrem toho,niektoré zlúčeniny sú tiež trojité inhibítory spätného vychytávania 5-HT, NE a DA.0014 Difenylsulñdy vzorca (XVl) a ich variácie boli opisané ako inhibítory spätného vychytávania serotonínu a boli navrhnuté na použitie na liečenie depresie, pozri tiež napriklad US 5095039, US 4056632, EP 396827 A 1 a W 0 9312080. EP 402097 opisuje halogénom substituované difenylsulñdy, ktoré sú nárokovane ako selektivne inhibítory serotonínu na liečenie depresie. Podobne W 0 9717325 opisuje deriváty N,N-dimetyI-2(aryltio)benzylamínu, ktoré sú nárokované ako selektlvne inhibltory serotonínového prenosu a navrhuje ich použitie ako antidepreslv. J. Jilek a ďalší, 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54. 3294-3338 tiež opisuje rôzne deriváty difenylsulñdov TenyI-tio-benzylamíny ako antidepresíva. Okrem toho, difenylsulfidy sú tiež oplsané v US 3803143 a nárokovane ako užitočné ako antidepresíva.0015 Niektoré publikácie sa týkajú použitia derivátov difenylsulfidov ako rádiofarmaceutík na zobrazenie SERT pomocou SPECT alebo PET zobrazovania, napriklad S. Oya a ďalší, J. Med Chem. 2002, 45, 47164723 a S. Oya a další, J. Med. Chem. 42, 3, 333-335. P. Emond a další (J. Med. Chem (2002) 45, 12531258) a S. Oya a ďalší, (J. Med. Chem. 42, 3, 333-335) ďalej testujú a opisujú substituované difenylsulñdy ako selektívne serotonlnové transportérové Iigandy vo vzťahu k dopaminovým a norepinefrinowm transportérom (DAT, NET) s meraniami vitro añnít na dopamínové, serotonlnové a norepinefrínové transportéry.0016 WO 0066537 tiež opisuje niektoré deriváty difenylsulfidov, ktoré sú nárokované, že majú vyššiu selektivitu pre SERT ako pre NET a DAT.0017 US 4,018,830 a US 4,055,665 opisuje fenyltioaralkylamíny a Z-fenyltiobenzylaminy reprezentované šlruktúrne ako An-S-Arg, kde An je fenyIaky/amínový substítuent a Ar je substituovaný alebo nesubstituovaný homocyklický alebo heterocyklický kruh z 5-6 atómov, ako je aromatický kruh,heteroaromatický kruh. zlúčeniny sú nárokované ako užitočné na prevenciu kardiálnych arytmii.0018 K. Sindelar a ďalší, Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 449-58, od K. Sindelar a ďalší opisujú varianty zlúčenín vzorca (XVl), kde jeden z kruhov je substituovaný tiofénovým kruhom, s testovanlm na selektivitu ako inhibltor spätného vychytávania 5-HT, respektíve inhibítor spätného vychytávania NA, na použitie ako antidepreslv.0019 US 6,596,741 B 2 a US 6,436,938 B 1 a US 6,410,736 B 1 opisuje biaryléterové deriváty (XVII), o ktorých sa uvádza, že inhibujú spätné vychytávanie monoamínov, napriklad serotonínu, dopamínu a/alebo norepinefrínu.0020 Žiaden z vyššie uvedených odkazov neopisuje zlúčeniny, ktoré obsahujú indolovú skupinu, ako sú indolyl-sulfanylbenzylaminy podľa tohto vynálezu.0021 Tento vynález sa týka zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec Ikde atóm síry je naviazaný na indol prostredníctvom ktoréhokolvek kruhového uhlíka indolu a kde RĚR sú určené nižšieako voľnej bázy alebo jej soli.0022 V ďalšom aspekte, vynález poskytuje zlúćeninu vyššie uvedeného vzorca I podľa vyššie uvedeného ako voľnú bázu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ na použitie ako liečiva.0023 vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa vyššie uvedeného ako voľnú bázu alebo jej farmaoeuticky prijateľnú soľ a najmenej jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo rledldlo.0024 Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny podľa vyššie uvedeného ako voľnej bázy alebo soli, ako je jej farmaceutický prijateIná sol na pripravu farmaceutického prostriedku na liečenie afektlvnej poruchy, ako je depresia, úzkostných porúch vrátane generalizovanej úzkostnej poruchy, sociálnej úzkostnej poruchy,posttraumatickej stresovej poruchy, obsedantno-kompulzívnej poruchy, panickej poruchy, paniokých záchvatov, špeciñckých fóbii, sociálnej fóbie alebo agorafóbie. Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny podľa vyššie uvedeného na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestívých ochorení, ADHD a stresovej urinárnej inkontinencie.PODROBNÝ OPIS WNÁLEZU Definície0025 Výraz haIogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Halo znamená halogén.Výraz C 14 alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje jeden až šest atómov uhlíka, vrátane, ale bez obmedzenia, metylu, etylu, 1-propylu, 2-propylu, 1-butylu, 2-butylu, 2-metyI-2 propylu a Z-metyI-l-propylu. Podobne, výraz C 14 alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahujejeden až šest atómov uhlíka, vrátane, ale bez obmedzenia, metylu, etylu, 1-propylu, 2 propylu, 1-butylu, 2-butylu, 2-metyl-2-propylu a 2-metyI-1-propyIu.Výraz C 245 aIkenyI znamená také skupiny, ktoré majú dva až šest atómov uhlíka, zahŕňajúce jednu dvojitú väzbu, vrátane, ale bez obmedzenia etenylu, propenylu a butenylu.Výraz C 24 alkinyl znamená také skupiny, ktoré majú dva až šest atómov uhllka, zahíňajúce jednu trojitú väzbu, vrátane, ale bez obmedzenia etinylu, propinylu a butinylu.0027 Výraz C 3.a-cykIoaIk(en)yI znamená Cas-cykloalkylovú alebo Cse-CVKIOGIKEHYÍOVÚ skupinu. Výraz C 343 cykloalkyI znamená monocyklický alebo bicyklický karbocyklus, ktorý má tri až osem C-atómov, vrátane, ale bez obmedzenia, cyklopropylu, cyklopentylu a cyklohexylu.Výraz Csa-cykloalkenyl znamená monocyklický alebo bicyklický karbocyklus, ktorý má tri až osem C-atómov a jednu dvojitú väzbu. vrátane, ale bez obmedzenia, cyklopropenylu, oyklopentenylu a cyklohexenylu.0029 Výraz Cm-alk(en/in)yloxy znamená skupiny vzorca Cm-alk(en/in)yl-O-, kde C 14 s-aIk(en/in)yI sú určené vyššie.0030 Výrazy Cas-alk(en/in)yI-karbonyI, C 1.s-alk(enñn)yI-aminokarbonyl a di-(Cie-aIk(en/in)yl)-aminokarbonyI znamená skupiny vzorca Cw-aIk(en/in)yI-CO-, C 1 e-aIk(en/in)yI-NH-CO- a prípadne (Cm-alk(enlin)yI)2-N-CO-, kde C 1.s-aIk(en/in)yl sú definované vyššie.0032 Výraz R a R 2 spolu s dusikom tvoria 4 až 7 členný kruh obsahujúci nula alebo jednu dvojitú väzbu,volíteľne uvedený kruh okrem uvedeného dusíka obsahuje jeden ďalší heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru znamená heterocyklický kruhový systém z celkom 4, 5, 6 alebo 7 členov, ako je, napríklad azetidín, pyrolidin, piperidín, piperazín, homopiperazín alebo morfolln. Tento kruhový systém.4 môže byt nesubstituovaný alebo môže obsahovat jeden alebo viacero substituentov, ako je, napríklad maximálne jeden alebo dva substituenty, napríklad vybrané zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Cuaalkyl, Cm-alkoxy, Cisalkyltio, alkylsulfonyl, trifluórmetyl, trilluórmetylsulfonyl a Cm-alkylkarbonyl.0033 Atómy indolu sú očíslované podľa inštrukcií IUPAC Commision on Nomenclature of Organic Chemistry(Rigaudy, J. Klesney, S. P. Nomenclature of Organic Chemistry Pergamon Press, (1979) ISBN 0080223699). 0034 Výraz Iiečenie ako je tu použitý v spojeni s ochorením alebo poruchami, zahŕňa tiež prevenciu ako možný pripad.0035 Tento vynález sa týka zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec Ikde atóm siryje naviazaný na indol prostredníctvom ktoréhokoľvek kruhového uhlíka indolu a kde- Ri-RZ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, C 15-alk(en/in)yl, C 3.a-cykloalk(en)yl a 03.5,cykIoaIk(en)yI-C 1 s-alk(enlin)yl alebo R a R 2 spolu s dusikom tvoria 4 až 7 členný kruh obsahujúci nula alebo jednu dvojitú väzbu, voliteľne uvedený kruh okrem uvedeného dusíka obsahuje jeden ďalší heteroatom vybraný zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru- R°-R 12 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, kyano, nitro, C 16-aIk(en/in)yl,C 3 g-cykIoaIk(en)yI, Cgą-oykloalk(en)yI-C-aIk(en/in)yI, amino, C 15-alk(enfin)yIamino, di-(CmaIk(en/in)y|)-amino, C 1 alk(en/in)yI-karbony|, aminokarbonyl, C 15-alk(en/in)yIaminokarbonyI, di-(CmaIk(en/in)yI)-aminokarbonyl, hydroxy, C 14-aIk(en/ln)yIoxy, C 15-ak(en/in)yltio, haIogén-Cus-allqen/in)y|,halogén- C 145-aIk(en/in)yIsulfonyI, haIogén-Cą.s-alk(enlin)ylsulfanyl a Ci.s-alk(enlin)ylsulfonyl a- R je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík a Cm-alkyl- za predpokladu, že R je iný ako halogén, kyano, CmaIk(en/in)yI, hydroxyl, C 1 saIk(en/in)yIoxy a haIogen-C 1 aaIk(en/in)ylako voľnej bázy alebo jej soli,s výhradami, že- keďje atóm siry naviazaný prostredníctvom atómu č. 2 indolu, potom R 7 neexistuje- keďje atóm siry naviazaný prostredníctvom atómu č. 3 indolu, potom R 12 neexistuje- keďje atom siry naviazaný prostredníctvom atómu č. 4 indolu, potom R neexistuje- keďje atóm siry naviazaný prostredníctvom atómu č. 5 indolu, potom R 9 neexistuje- keďje atóm siry naviazaný prostrednictvom atómu č. 6 indolu, potom R neexistuje a- keďje atóm siry naviazaný prostrednictvom atómu č. 7 indolu, potom R neexistuje.0036 Za účelom ďalšej ilustrácie vynálezu bez obmedzenia, nasledujúce uskutočnenia RÍRZ sú v rámci rozsahu vynálezu, najmä pre zlúčeniny podľa vynálezu akoje voľná báza a ich soliRĽRZ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, C 14-aIk(en/in)yI, Ca.a-cykloalk(en)yI a cw cykIoalk(en)yI-C 1 s-aIk(en/in)ylR 1-R 2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a CigalkylR 1-R 2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕñajúcej vodík a CM-alkyl

MPK / Značky

MPK: C07D 209/30, A61K 31/404, A61P 29/00, C07D 401/12

Značky: 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzylamínové, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/42-e9473-2-1h-indolylsulfanyl-benzylaminove-derivaty-ako-ssri.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">2-(1H-Indolylsulfanyl)-benzylamínové deriváty ako SSRI</a>

Podobne patenty