Formulácie s bifázickým uvoľňovaním obsahujúce inhibítor históndeacetylázy

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka novej perorálne dostupnej galenickej formulácie kyseliny valproovej alebo jej derivátov, ktorá prejavuje špecifický bifázický farmakokinetický profil optimalizovaný na maximálnu inhibíciu históndeacetylázv terapeutických podmienkach. Táto špecifická galenická formulácia je určená na liečenie malignych ochorení a chorôb spojených s hypoacetyláciou histónov, alebo chorôb, pri ktorých má prospešný účinok indukcia hyperacetylácie, napr. indukciou diferenciácie a/alebo apoptózy. V dôsledku charakteru bifázického uvolňovania je výsledný farmakokinetický profil schopný najúčinnejšie inhibovať cieľové enzýmy HDAC a následne rýchle a tiež dlhodobo indukovat hyperacetyláciu histónov. Tento profil zabezpečí účinnú moduláciu expresného profilu požadovaného cieľového génu, čo prespieva k terapeutickému prínosu.DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY Regulácia chromatínu a choroby0002 Lokálna remodelácia chromatínu je kľúčovým krokom v transkripčnej aktivácii génov. Musia nastať dynamické zmeny v stáčaní nukleozómov DNA, aby sa transkripčným proteínom umožnil kontakt s DNA templátom. Jednýmz najdôležitejších mechanizmov, ktoré ovplwňujú remodeláciu chromatínu a génovú transkripciu, sú posttranslačné modifikácie histónov a iných bunkových proteínov acetyláciou, a následné zmeny štruktúry chromatínu (Davie, 1998, Curr Opin Genet Dev 8, 173-8 Kouzarides, 1999, Curr Opin Genet Dev 9, 40-8 Strahl a Allis, 2000,Nature 403, 41-4). V pripade hyperacetylácie histónov, zmeny elektrostatickej príťažlivosti pre DNA a stérická prekážka vnesená hydrofóbnou acetylovou skupinou,vedú k destabilizácii interakcie histónov s DNA. V dôsledku toho acetylácia histónov naruší nukleozomy a umožní to, že sa DNA stane pristupnou transkripčnému aparátu. Odstránenie acetylových skupín umožňuje histónom viazať sa pevnejšiek DNA a priľahlým nukleozomom a udržovať teda transkripčne potlačenú štruktúru chromatínu. Acetylácia je sprostredkovaná celým radom enzýmov s aktivitou histónacetyltransferázy (HAT). Naopak acetylové skupiny sú odstraňovanéšpecifickými enzýmami históndeacetylázami (HDAC). Porušenie týchto mechanizmov spôsobuje porušenú reguláciu transkripcie a môže prispieť k celému radu chorôb ludi, vrátane autoimunitných, zápalových alebo hyperproliferativnych porúch, vrátane0003 Okrem toho, ďalšie molekuly, ako sú napriklad transkripčné faktory, menia svoju aktivitu a stabilitu v závislosti od svojho stavu acetylácie. Napr. PML-RAR,fúzny protein spojený s akútnou promyelocytárnou Ieukémiou (APL), inhibuje p 53 sprostredkovanim deacetylácie a degradácie p 53, a tak umožní APL blastom obist p 53 dependentné dráhy nádorovej surveillancie. Expresia PML-RAR v hemopoetických prekurzorových bunkách vedie k potlačeniu p 53 sprostredkovanej transkripčnej aktivácie a ochrany pred p 53-dependentnou apoptózou spustenou genotoxickým stresom (röntgenové žiarenie, oxidačný stres). Avšak funkcia p 53 je obnovená v prítomnosti inhibítorov HDAC, ktoré spôsobujú aktívne rekrutovanie(recruitment) HDAC k p 53 pomocou PML-RAR ako mechanizmus, ktorý je základom p 53 inhibicie (Insinga et al., február 2004, EMBO Journal, 1-11). Acetylácia proteínov, iných ako histónov, ako je napriklad acetylácia p 53, má preto veľmidôležitú úlohu v protinádorovej aktivite inhibítorov HDAC.0004 Nukleárne receptory hormónov sú Iigand-dependentné transkripčné faktory,ktoré riadia vývoj a homeostázu prostrednictvom ak pozitívnej tak negatívnej kontroly génovej expresie. Poruchy týchto regulačných procesov predstavujú príčiny mnohých chorôb a majú dôležitú úlohu v rozvoji rakoviny. Veľa nukleárnych receptorov,vrátane T 3 R, RAR a PPAR, môže interagovat s korepresormi, ako je napríklad N-CoR a SMRT, v neprítomnosti ligandu, a tak inhibovať transkripciu. Okrem toho bolo tiež publikované, že N-CoR interaguje s progesterônovými a estrogénovými receptormi obsadenými antagonistom. Čo je najzaujímavejšie, bolo preukázané, že N-CoR a SMRT existujú vo veľkých proteínových komplexoch, ktoré tiež obsahujú mSin 3 proteíny a históndeacetylázy (Pazin a Kadonaga, 1997 Cell 89, 325-8). Ligandom indukované prepnutie nukleárnych receptorov od represie k aktiváciiodráža teda zámenu komplexov korepresorov a koaktivátorov s antagonistickýmiGénová regulácia nukleárnymi receptormi0005 Také korepresorové komplexy, ktoré majú HDAC aktivitu,nesprostredkovávajú iba represiu nukleárnymi receptormi, ale tiež interagujús ďalšími transkripčnými faktormi vrátane Mad-1, BCL-6 a ETO. Veľa z týchto proteínov má kľúčové úlohy v poruchách bunkovej proliferácie a diferenciácie(Pazin a Kadonaga, 1997, Cell 89, 325-8 Huynh a Bardwell, 1998, Oncogene 17,2473-84 Wang, J. et al., 1998, Proc Natl Acad Scl U S A 95, 10860-5). Napríklad T 3 R bol pôvodne identifikovaný na základe svojej homológie s vírusovým onkogénom v-erbA, ktorý na rozdiel od receptora divokého typu neviaže ligand a funguje ako konštitutivny represor transkripcie. Okrem toho mutácie v RAR boli spojenés celým radom rakovin u človeka, predovšetkým akútnou promyelocytárnou leukémiou (APL) a hepatocelulárnym karcinómom. Pri pacientoch s APL fúzne proteíny RAR, ktoré sú výsledkom chromozomálnych translokácii, zahŕňajú bud protein promyelocytárne Ieukémie (PML) alebo promyelocytárny zinc finger proteín(PLZF). Hoci obidva fúzne proteíny môžu interagovat so zložkami korepresorového komplexu, pridanie kyseliny retinovej odpojí korepresorový komplex od PML-RAR,zatial čo PLZF-RAR interaguje konštitutívne. Tieto zistenia poskytujú vysvetlenie,prečo APL pacienti s PML-RAR dosahujú kompletnú remisiu po liečbe kyselinou retínovou, zatial čo APL pacienti s PLZF-RAR reagujú velmi špatne (Grignani et al.,1998, Nature 391, 815-8 Guidez et al., 1998, Blood 91, 2634-42 He et al., 1998. Nat Genet 18, 126-35 Lin et al., 1998, Nature 391, 811-4).0006 V nedávnom čase bol pacient s PML-RAR, ktorý absolvoval opakované recidivy po liečení kyselinou retínovou, Iiečený inhibítorom HDAC fenylbutyrátom,čo viedlo ku kompletnej remisii leukémie (Warrell et al., 1998, J. Natl. Cancer Inst. 90, 1621-1625).0007 Rekrutovanie histónacetyltransferáz (HAT) a históndeacetyláz (HDAC) je považované za kľúčový prvok v dynamickej regulácii mnohých génov, ktoré majú dôležitú úlohu v bunkovej prolíferácii a diferenciácii. Hyperacetylácia N-koncových častí histónov H 3 a H 4 koreluje s génovou aktiváciou, zatial čo deacetylácia môžesprostredkovať represiu transkripcie. V dôsledku toho sú mnohé choroby spojovaneso zmenami génovej expresie spôsobenými mutáciami, ktoré postihujú transkripčné faktory. Aberantná represia leukemickými fúznymi proteinmi, ako sú napriklad PNlLRAR, PLZF-RAR, AML-ETO a StatS-RAR, slúži v tomto ohľade ako typický priklad. Vo všetkých týchto prípadoch chromozomálne translokácie konvertujú transkripčné aktivátory na represory, ktoré konštitutivne reprimujú cielové gény dôležité pre hemopoetickú diferenciáciu prostrednictvom rekrutovania HDAC. Je možné, že podobné príhody by mohli tiež prispieť k patogenéze pri mnohých iných typoch rakoviny. Pribúdajú dôkazy, že to samé platí také pre autoimunné, zápalové alebo0008 Cicavčie históndeacetylázy môžu byt rozdelené do troch podtried (Gray a Ekström, 2001). HDAC 1, 2, 3 a 8, ktoré sú homológy kvasinkového RPD 3 proteínu,predstavujú I. triedu HDAC 4, 5, 6, 7, 9 a 10 sú príbuzné ku kvasinkovému Hda 1 proteínu a tvoria Il. triedu. Nedávno bolo identifikovaných niekolko cicavčíchhomológov kvasinkového Sir 2 proteínu, ktoré tvoria tretiu triedu deacetyláz, ktoré súNAD dependentné. Okrem toho HDAC 11 bola klasifikovaná ako históndeacetyláza l.triedy so štruktúrnymi rysmi ll. triedy HDAC. Vypadá to, že všetky z týchto HDACv bunke existujú ako podjednotkov dávky celého radu multiproteínových komplexov. Konkrétne bolo ukázané, že I. a Il. trieda HDAC intéraguje s transkripčnými korepresormi mSin 3, N-CoR a SMRT, ktoré slúžia ako prepájacie faktoryvyžadované na rekrutovanie HDAC k transkripčným faktorom.0009 Nedávno boli zahájené ďalšie klinické výskumy týkajúce sa využitia systémového klinického liečenia pacientov s rakovinou na princípe HDAC inhibície. V tomto čase bola dokončená ll. fáza klinického hodnotenia s blízko pribuzným derivátom kyseliny maslovej Pivanexom (Titan Pharmaceuticals) ako monoterapiou,ktorá preukázala aktivitu v štádiu lll/IV nemalobunkového karcinómu pľúc (Keer et al., 2002, ASCO, Abstract No. 1253). Boli identifikované ďalšie inhibítory HDAC,pričom NVP-LAQ 824 (Novartis) a SAHA (Aton Pharma lnc.) sú členmi štrukturálne triedy hydroxámových kyselín testované vo II. fáze klinického hodnotenia (Marks et al., 2001, Nature Reviews Cancer 1, 194-202). Ďalšia trieda zahŕňa cyklické tetrapeptidy, ako je napriklad depsipeptid (FR 901228 - Fujisawa) použitý úspešne

MPK / Značky

MPK: A61K 9/50, A61K 45/00

Značky: histondeacetylázy, bifázickým, obsahujúce, formulácie, inhibitor, uvoľňovaním

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/42-e4071-formulacie-s-bifazickym-uvolnovanim-obsahujuce-inhibitor-histondeacetylazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Formulácie s bifázickým uvoľňovaním obsahujúce inhibítor históndeacetylázy</a>

Podobne patenty