Zlúčeniny na inhibíciu mitotickej progresie

0001 Predkladaný vynález sa týka zlúčenín a spôsobov liečenia rakoviny. Konkrétne tento vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré inhibujú enzýmy Aurora kinázy, farmaceutické kompozicie obsahujúce takéto zlúčeniny a spôsoby použitia týchto zlúčenín na liečbu rakoviny.0002 Podľa spoločnosti American Cancer Society sa odhaduje, že v roku 2004 bola novo diagnostikovaná rakovina u 1,4 milióna Američanov a na toto ochorenie zomrelo okolo 560 000 obetí. Hoci pokrok v Iekárstve zlepšil dobu prežitia pri ochorení rakovinou. stále existuje potreba novej a účinnejšej liečby.0003 Rakovina je charakteristická nekontrolovanou reprodukciou buniek. Mitóza je štádium bunkového cyklu, počas ktorého rad komplexných udalostí zaisťuje presnosť rozdelenia chromozómov do dvoch dcérskych buniek. Niekoľko súčasných terapií rakoviny, vrátane terapie taxánmi a vinka alkaloidmi,pôsobí tak, že inhibuje mitotický mechanizmus. Mitotická progresia je do značnej miery regulovaná proteolýzou a fosforyláciou, ktoré sú sprostredkované mitotickými kinázami. Členovia rodiny Aurora kinázy (napríklad Aurora A,Aurora B, Aurora C) regulujú mitotickú progresiu prostredníctvom modulácie separácie centrozómov, dynamiky vretienka, kontrolného miesta zostavenia vretienka, usporiadania chromozómov a cytokinézy (Deutertre a kol.,Oncogene, 21 6175 (2002) Berdnik a kol., Curr Biol., 12 640 (2002). Overexpresia a/alebo amplitikácia Aurora kináz sú spojené s onkogenézou u niekoľkých nádorových typov, vrátane nádorov hrubého čreva a prsníka(Warner a kol., Mol. Cancer Ther., 22589 (2003) Bischofľ a kol., EMPO. 17 3062 (1998) Sen a kol., Cancer Res. 94 1320 (2002. Ďalej, inhibícia Aurora kinázy v nádorových bunkách má za následok mitotickú zástavu a apoptózu, čo naznačuje, že tieto kinázy sú dôležitými cieľmi na terapiu rakoviny (Ditchľield, J.Cell Biol., 161 267 (2003) Harrington a kol., Nature Med., 1 (2004).). Vzhľadom k ústrednej úlohe mitózy pri progresii prakticky všetkých malígnít možno predpokladať. že inhibítory Aurora kináz nájdu uplatnenie v širokom spektre humánnych nádorov. Preto existuje potreba nových inhibítorov Aurora kinázy.0004 Claiborne a kol. vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 05/111039 opisuje pyrimidobenzazepínové zlúčeniny s inhibičnými účinkami na Aurora kinázu. Pôvodcovia tohto vynálezu teraz objavili pyrimidobenzazepínové zlúčeniny s nečakane lepšou účinnosťou proti Aurora A kináze. Nárokované zlúčeniny sú užitočné na inhibíciu aktivity Aurora A kinázy in vivo aj in vitro a sú hlavne vhodné na liečbu rôznych ochorení spojených s0005 V jednom aspekte preto tento vynález poskytuje zlúčeninu na liečbuproliferatívnej poruchy, pričom táto zlúčenina je reprezentovaná vzorcom (I)(ľ) alebo jej farmaceuticky prijateľné soli, kdeR je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 01.3 alifatickú skupinu, 01-3 fluóralifatickú skupinu, -Rl, -T-R, -R 2 a-T-RZR je 5- alebo Gčlenný arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmivybranými nezávisle zo skupiny zahŕňajúcej halogén, 01-3 alifatickú skupinu a 01.3 fluóralifatickú skupinuR 2 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej halogén, -csc-Rí -CHCH-R 3, N(R)2 a -OR 5R 3 je vodík, C 1-3 alifatická skupina, 01-3 fluóralifatická skupina alebo CH 2 OCH 3 alebo arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupinakaždé R 4 nezávisle predstavuje vodík alebo alifatickú, arylovú,heteroarylovú alebo heterocyklylovú skupinu alebo dve R na rovnakom atóme dusíka spolu s týmto atómom dusíka tvoria 5- až Gčlenný heteroarylový alebo 4- až 8 členný heterocyklylový kruh, ktorý okrem uvedeného dusíkového atómu obsahuje 0-2 heteroatómy ktoré sú súčasťou kruhu, vybrané z N, O a SR 5 je vodík, 01-3 alifatická, 01-3 fluóralifatická, arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina aR je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, -CH 3,-CF 3, -OH, -OCH 3, -OCF 3, -OCH 2 CH 3 a -OCH 2 CF 3.0006 V určitých uskutočneniach R predstavuje fenylový, furylový,pyrolidinylový alebo tienylový kruh pripadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahŕňajúcej halogén, 01.3 alifatickú skupinu a 01.3 fluóralifatickú skupinu.0008 V určitých uskutočneniach R 5 predstavuje vodík, 01.3 alifatickú skupinu alebo C 1-3 fluóralifatickú skupinu.pyrolidinylový, tienylový, furylový alebo fenylový kruh, kde R 3 je vodík, 01.3 alifatická skupina, 01.3 fluóralifatická skupina alebo-CH 2-OCH 3. V niektorých zvláštnych uskutočneniach je R vybrané zo skupiny zahŕňajúce chlór, fluór, C 13 alifatickú skupinu, 01-3 ñuóralifatickú skupinu, -OCH 3, -OCF 3, -CEC-H, -CECCH 3, -CEC-CH 2 OCH 3, -CHCH 2, -CHCHCH 3, N-metylpyrolidinyl, tienyl,metyltienyl, furyl, metylfuryl, fenyl, fluórfenyl a toIyI.0010 Tabuľka 1 uvádza konkrétne príklady zlúčenín vzorca (i).