Nová zlúčenina užitočná na liečenie degeneratívnych a zápalových ochorení

Číslo patentu: E 17391

Dátum: 25.06.2010

Autori: Blanc Javier, Menet Christel Jeanne Marie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka zlúčeniny, ktorá je inhibítorom JAK, radu tyrozín kináz, ktoré sú zapojené v zápalových stavoch, autoimunitných ochoreniach, proliferatívnych ochoreniach,odmietnutiach transplantácie, ochoreniach zahŕňajúcich zníženie obratu chrupavky, vrodených malformáciách chrupavky a/alebo ochoreniach súvisiacich s hypersekréciou IL 6. Tento vynález taktiež poskytuje spôsoby výroby tejto zlúčeniny, fannaceutických kompozícii obsahujúcich túto zlúčeninu a spôsoby prevencie a/alebo liečby zápalových stavov, autoimunitných ochorení,proliferatívnych ochorení, odmietania transplantácii, ochorení zahŕňajúcich zníženie obratu chrupavky, vrodených malfonnácií chrupavky a/alebo ochorení súvisiacich s hypersekréciou IL 6 podávaním zlúčeniny podľa vynálezu.0002 Janusove kinázy (JAK) sú cytoplazmické tyrozín kinázy, ktoré sprevádzajú cytoklnové signalizovanie z membránových receptorov do STAT transkripčných faktorov. Opísané sú štyri členy radu JAK - JAK 1, JAK 2, JAK 3 a TYK 2. Pri väzbe cytoklnu na jeho receptor členy radu JAK sa auto-transfosforylujú a/alebo navzájom transfosforylujú, za čím nasleduje fosforylácia STAT, ktoré potom môže migrovat do jadra, aby modulovala transkripciu. lntracelulárna signálová transdukcia JAK-STAT slúži interferónom, väčšine interleukínov ako aj širokej škále cytokínov a endokrinných faktorov, ako EPO, TPO, GH, OSM, LlF, CNTF, GM-CSF a PRL (Vainchenker W. et al. (2008).0003 Kombinácia genetických modelov a výskum malomolekulového JAK inhibitora odhalil terapeutický potenciál viacerých JAK. JAK 3 je overený genetikou myši a ludi, ako imunosupresný ciel(OShea J. et al. (2004. Inhibítory JAK 3 boli úspešne prevzaté do klinického vývoja spočiatku pre odmietanie transplantátov orgánov, ale neskôr taktiež v iných imuno-zápalových indikáciách, ako je reumatoidná artritida (RA), psoriáza a Crohnova choroba (http//clinicaltrials.gov/).0004 TYK 2 je potenciálny ciel imuno-zápalových ochorení, ktorý overuje humánna genetika a knock-out (deaktivačné) štúdie myši (Levy D. a Loomis C. (2007.0005 JAK 1 je nový cieľ v oblasti imuno-zápalových ochorení. JAK 1 sa heterodimerizuje s inými JAK, aby sa previedlo cytoklnom ovládané pro-zápalové signalizovanie. Preto sa predpokladá, že blokovanie JAK 1 a/alebo iných JAK bude terapeutickým prínosom pre rozsah zápalových stavov,ako aj pre iné ochorenia ovládané s JAK sprostredkovanou transdukciou signálu.0006 Degenerácia chrupavky je prlznakom rôznych ochorení, medzi ktorými je najprominentnejšia reumatoidná artritida a osteoartritída. Reumatoidná artritida (RA) je chronické degeneratívne ochorenie kĺbov, vyznačujúce sa zápalom a deštrukciou kĺbových štruktúr. Ked je ochorenie nebrzdené, vedie k podstatnej invalidite a bolesti kvôli strate funkčnosti kĺbov a dokonca k predčasnému úmrtiu. Cieľom terapie RA je preto nielen spomaliť ochorenie, ale dosiahnut ústup. aby sa zastavila deštrukcia kĺbov. Okrem vàžnosti výsledku ochorenia, vysoký výskyt RA (na celom svete je postihnutých približne 0,8 dospelých) znamená vysoký sociálno-ekonomický dopad(ohladne prehľadu o RA odkazujeme na Smolen a Steiner (2003) Lee a Weinblatt (2001) Choy a Panayi (2001) ODelI (2004) a Firestein (2003.0007 Osteoartritída (taktiež označovaná ako OA alebo degenerativna artritida (z opotrebovania je najobvyklejšou formou artritidy a vyznačuje sa stratou kĺbovej chrupavky, často spojenej s hypertrofiou kosti a bolesťou. Pre rozsiahly prehľad o osteoartrltíde odkazujeme na Wieland et al.,(2005).0008 Osteoartritída sa ťažko lieči. V súčasnosti nie je k dispozícii žiadny liek a liečba sa sústreďuje na uiavenie bolesti a prevenciu deformácie postihnutého kĺbu. Obvyklá liečba zahŕňa použitie nesteroidných protizápalových liekov (NSAID). Hoci sa obhajujú výživové doplnky ako chondroitin a glukosamín sulfát ako bezpečné a účinné možnosti liečby osteoartritídy, nedávny klinický pokus odhalil, že liečby neznižujú bolest spojenú s osteoartritídou (Clegg et al., 2006). Vzaté spolu, k dispozícii nie sú žiadne ochorenie modifikujúce osteoartritlcké lieky.0009 Stimulovanie anabolických procesov, blokovanie katabolických procesov, alebo kombinácia týchto dvoch, môže viesť k stabilizácii chrupavky, hádam dokonca k reverzii poškodenia a preto k zabráneniu ďalšiemu napredovaniu ochorenia. Rôzne spúšťače môžu stimulovať anabolickú stimuláciu chondrocytov. Na inzulín podobný rastový faktor l (IGF-I) je predominantným anabolickým rastovým faktorom v synoviálnej tekutine (kĺbovom maze) a simuluje syntézu ako proteoglykánov tak kolagénu. Taktiež sa ukázalo, že členy radu kostného morfogénneho proteínu(BMP), konkrétne BMP 2, BMP 4, BMP 6 a BMP 7, a členy radu humánneho transforrnačného rastového faktoru B (TGF-B) môžu vyvolať anabolickú stimuláciu chondrocytov (Chubinskaya a Kuettner, 2003). Nedávno sa identifikovala zlúčenina, ktorá vyvoláva anabolickú stimuláciu chondrocytov (US 6,500,854 EP 1 391 211). Avšak väčšina týchto zlúčenín vykazuje vážne vedľajšie účinky a následne je silná potreba po ziúčeninách, ktoré stimulujú diferenciáciu chondrocytov bez týchto vedľajších účinkov.0010 Vandeghinste et al. (W 0 2005/124342) objavili JAK 1 ako ciel, ktorého inhibícia môže mať terapeutickú relevanciu pre viacero ochorení, vrátane OA. JAK 1 patrí do radu Janusových kináz(JAK), cytoplazmických tyrozín kináz, zapojených do intracelulárnej transdukcie signálu sprostredkovanej cytokínovým receptorom. Rad JAK pozostáva zo štyroch členov JAK 1, JAK 2, JAK 3 a TYK 2. JAK sa regrutujú do cytokínových receptorov pri väzbe cytokínu, za čím nasleduje heterodimerizácia cytoínového receptora a zdieľanej receptorovej podjednotky (spoločný gama-c reťazec gp 130). JAK potom aktivuje auto-transfosforylácia alalebo transfosforylácia iným JAK, čo vedie k fosforylácii receptorov a regulovaniu a fosforylácii členov transduktora signálu a aktivátora transkripcie (STAT). Fosforylované STAT dimerizujú a translokujú na jadrá, kde sa viažu na enhancerové oblasti na cytokín reagujúcich génov. Knock-out JAK 1 génu u myší preukázal, že JAK 1 hrá podstatnú a neredundantnú rolu počas vývoja JAK 1-/- myši uhynuli do 24 h po narodení a vážne bol postihnutý vývoj lymfocytov. Navyše, JAK 1-/- bunky nereagovali alebo menej reagovali na cytokíny než použitie cytokínových receptorov triedy ll, cytokínových receptorov, ktoré využívajú gama-c podjednotku pre signalizovanie a rad cytokínových receptorov, ktoré využívajú podjednotku gp 130 na signalizovanie (Rodig et al., 1998).0011 V biológii chondrocytov rôzne skupiny zahŕňajú JAK-STAT signalizovanie. Li et al. (2001) ukázali, že Oncostatin M (OSM) vyvoláva génovú expresiu MMP a TIMP 3 v primárnych chondrocytoch aktiváciou signalizačných dráh JAK/STAT a MAPK. Osaki et al. (2003) ukázali, že s interferónom gama sprostredkované blokovanie kolagénu ll v chondrocytoch zahŕňa signalizovanie JAK-STAT. IL 1-beta vyvoláva katabolizmus chrupavky redukovaním expresie komponentov matrice a vyvolaním expresie kolagenáz a vyvolaním indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (NOS 2), čo sprostredkováva produkciu oxidu dusnatého (N 0). Otero et al., (2005) ukázali, že leptín a IL 1-beta synergicky vyvolali produkciu N 0 alebo expresiu N 032 mRNA vchondrocytoch, a že ju blokoval JAK inhibítor. Legendre et al. (2003) ukázali, že IL 6/lL 6 receptor vyvolal zníženie kolagénu ll,agrekánováho jadra aspojovacieho proteínu matricových génov špecifických pre chrupavku v hovädzích kĺbových chondrocytoch a že ho sprostredkovalo JAK/STAT signalizovanie. Preto z týchto pozorovaní vyplýva rola aktivity JAK kinázy v homeostáze chrupavky a terapeutických príležitostiach inhibítorov JAK kinázy.0012 Členy radu JAK sú zahrnuté v dodatočných stavoch, vrátane myeloproliferatívnych porúch(OSuIlivan et al, 2007, Mol Immunol. 44(10)2497-506), kde sa identifikovali mutácie JAK 2. Toto naznačuje, že inhibítory JAK, konkrétne JAK 2, možno taktiež použiť pri liečbe myeloproliferatívnych porúch. Navyše, rad JAK, konkrétne JAK 1, JAK 2 a JAK 3, je spojený s rakovinami,konkrétne Ieukémiamí, napríklad akútnou myeloidnou leukémiou (OSuIlivan et al., 2007, Mol Immunol. 44(10)2497-506 Xiang et al., 2008, Identification of somatic JAK 1 mutations in patients with acute myeloid Ieukemia (Identifikácia somatických mutácií JAK 1 u pacientov s akútnou myeoloidnou leukémiou) Blood First Edition Paper, znovu publikované online 26. decembra 2007 DOI 10.1182/blood-2007-05-090308) a akútnou Iymfoblastickou leukémiou (Mullighan et al, 2009) alebo tuhými tumormi, napríklad leiomyosarkómom maternice (Constantinescu et al., 2007, Trends in Biochemical Sciences 33(3) 122-131) a rakovinou prostaty (Tam et al., 2007, British Journal of Cancer, 97, 378 - 383). Tieto výsledky naznačujú, že inhibítory JAK, konkrétne JAK 1 alalebo JAK 2,možno taktiež využiť pri liečbe rakovín (leukémií a tuhých tumorov, napríklad Ieiomyosarkómu matemice a rakoviny prostaty).0013 Okrem toho, Castlemanova choroba, mnohopočetný myelóm, mezangiálna proliferatívna glomerulonefritída, psoriáza a Karposiho sarkóm sú pravdepodobne vinou hypersekrécie cytokínu IL 6, ktorého biologické účinky sprostredkováva intracelulárne JAK-STAT signalizovanie (TetsujiNaka, Norihiro Nishimoto and Tadamitsu Kishimoto, Arthritis Res 2002. 4 (suppl 3)S 233-S 242). Tento výsledok ukazuje, že inhibítory JAK sa taktiež môžu využiť pri liečbe uvedených ochorení.0014 Pre JAK 3 a TYK 2 sa dokázalo spojenie s autoimunitnými ochoreniami. Mutácie JAK 3, ale taktiež v protiprúdnych signalizačných komponentoch gama-c receptorového reťazca a IL 7 receptora v úhrne zodpovedajú za približne 70 prípadov humánnej vážnej kombinovanej imunodeficiencie (OShea et al., 2004). Všimnite si, že JAK 1 spolupracuje s JAK 3 pri transdukcii signálov s gama-c receptorového reťazca. TYK 2 poiymorfizmy vidno vsystémovom Iupus erythematosus(SLE) (OSu|Iivan et al., 2007, Mol Immunol. 44(10)2497-506). Čiže, zacielenie na rad JAK môže poskytnúť terapeutickú príležitosť v oblasti imunitného zápalu.0015 W 0 2009/017954 opisuje substituované 1 ,2,4 triazoI 1 ,S-ajpyridiny ako inhibítory JAK 2.0016 Súčasné terapie nie sú uspokojivé a preto zostáva potreba identifikovať ďalšie zlúčeniny,ktoré možno použiť pri liečbe zápalových stavov autoimunitných ochorení, proliferativnych ochorení, odmietania transplantácii, ochorení zahŕňajúcich zníženie obratu chrupavky, dedičných malformácii chrupavky a/alebo ochorení súvisiacich s hypersekréciou lL 6. Tento vynález preto poskytuje zlúčeninu, spôsoby jej výroby a farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu spolu s vhodným farmaoeutickým nosičom. Konkrétne, zlúčenina vykazuje vysokú potenciu a selektivitu pre JAK 1 voči iným členom radu JAK, navyše k 385 kinázovým a nekinázovým cieľom. Navyše údaje naznačujú, že zlúčenina má dobrý bezpečnostný koeficient. Preto sa došlo k záveru, že tento vynález ponúka novú príležitosť pre liečbu s JAK 1 sprostredkovaných ochorení, konkrétne zápalových ochorení, ako je systémový Iupus erythematosus (SLE) a reumatoidná artritida (RA).0017 Tento vynález taktiež poskytuje použitie zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie týchto ochorení a stavov.0018 Tento vynález sa zakladá na zistení, že inhibítory JAK, konkrétne JAK 1, sú užitočné na liečbu zápalových stavov, autoimunitných ochorení, proliferativnych ochorení, odmietania transplantácii, ochorení zahŕňajúcich zníženie obratu chrupavky, dedičných malformácii chrupavky a/alebo ochorení súvisiacich s hypersekréciou lL 6. Tento vynález taktiež poskytuje spôsoby výroby týchto zlúčenin, farmaceutických kompozícii obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsoby liečby zápalových stavov auto-imunitných ochorení, proliferativnych ochorení, odmietania transplantácii. ochorení zahŕňajúcich zníženie obratu chrupavky, dedičných malformácii chrupavky a/alebo ochorení súvisiacich s hypersekréciou iL 6 podávaním zlúčeniny podľa vynálezu.0019 Podla toho v prvom aspekte vynálezu je opisaná zlúčenina podla vynálezu, ktorá má0020 Zlúčenina podľa vynálezu je novým inhibítorom JAK, ktorý vykazuje vysokú potenciu a selektivitu pre JAK 1 voči iným členom radu JAK a 385 kinázovým a nekinázovým cieľom, ako aj vykazuje dobrý koeficient bezpečnosti. Použitie zlúčeniny s týmto profilom môže viesť k výhodám pri liečbe zápalových ochorení, konkrétne SLE a RA kvôli nižšiemu výskytu mimocieiových účinkov.0021 V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu podla vynálezu a farmaceutický nosič, pomocnú látku, alebo riedidlo. Navyše tu zverejnenázlúčenina podľa tohto vynálezu, užitočná vo farmaceutických kompoziciách a liečebných metódach,je farmaceuticky akceptovateľná tak, ako je pripravená a použitá. V tomto aspekte vynálezu farmaceutické kompozícia môže navyše obsahovat ďalšie účinné látky vhodné pre používateľa v kombinácii so zlúčeninou podľa vynálezu.0022 V ďalšom aspekte vynálezu tento vynález poskytuje spôsob liečby cicavca citlivého na stav,alebo postihnutého stavom spomedzi tých, ktoré sú tu vymenované a konkrétne takého stavu, akým môže byť spojený s aberantnou aktivitou JAK, napriklad zápalových stavov, autoimunitných ochorení, proliferatívnych ochorení, odmietania transplantácii, ochorení zahŕňajúcich zníženie obratu chrupavky, dedičných malformácií chrupavky a/alebo ochorení súvisiacich s hypersekréciou IL 6,pričom spôsob zahŕňa podávanie terapeutícky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu, alebo jednej alebo viacerých tu opísaných farmaceutických kompozícii. V špecifickom aspekte tento vynález poskytuje spôsob liečby cicavca citlivého na stav, alebo postihnutého stavom ako môže byť spojený s aberantnou aktivitou JAK 1, konkrétne zápalových stavov, proliferatívnych ochorení a ochorení zahŕňajúcich zníženie obratu chrupavky.0023 V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeninu podľa vynálezu na použitie na liečenie alebo prevenciu stavu vybraného z tých ktoré sú tu vymenované, konkrétne takých stavov aké môžu súvisieť s aberantnou aktivitou JAK, ako sú zápalové stavy, autoimunitné ochorenia,proliferatívne ochorenia, odmietanie transplantácii, ochorenia zahŕňajúce zníženie obratu chrupavky, dedičné malformácie chrupavky a/alebo ochorenia súvisiace s hypersekréciou lL 6. V špecifickom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeninu podľa vynálezu na použitie na liečenie alebo prevenciu stavov súvisiacich s aberantnou aktivitou JAK 1, konkrétne zápalových stavov, proliferatívnych ochorení a ochorení zahŕňajúcich zníženie obratu chrupavky.0024 V ešte ďalšom spôsobe liečebného aspektu tento vynález poskytuje spôsob liečby cicavca citlivého na stav, alebo postihnutého stavom, ktorý kauzálne súvisí s abnormálnou aktivitou JAK ako je tu opísaná, pričom spôsob zahŕňa podávanie účinného stav liečiaceho alebo stav brániaceho množstva jednej alebo viacerých tu opísaných farmaceutických kompozícii alebo zlúčeniny podľa vynálezu. Všpecifickom uskutočnení vynálezu abnormálna aktivita JAK je abnormálna aktivita JAK 1.0025 V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeninu podľa vynálezu na použitie na liečenie alebo prevenciu stavu, ktorý kauzálne súvisí s abnormálnou aktivitou JAK. V špecifickom uskutočnení vynálezu abnormálna aktivita JAK je abnormálna aktivita JAK 1.0026 V dodatočných aspektoch tento vynález poskytuje spôsoby syntetizovania zlúčeniny podľa vynálezu s tu neskôr zverejnenými reprezentatívnymi syntetickými protokolmi a cestami.0027 Preto je hlavným cielom tohto vynálezu poskytnúť zlúčeninu, ktorá môže modifikovať aktivitu JAK a tým zabrániť stavom, alebo liečiť akékoľvek stavy, ktoré môžu kauzálne s nim súvisieť. Konkrétne akékoľvek stavy, ktoré môžu kauzálne súvisieť s aktivitou JAK 1.0028 Ďalej je cielom tohto vynálezu poskytnúť zlúčeninu, ktorá môže liečiť alebo ulaviť stavom,alebo ochoreniam, alebo ich symptómom ako sú zápalové stavu, autoimunitné ochorenia, proliferatívne ochorenia, odmietanie transplantácii, ochorenia zahŕňajúce zníženie obratu chrupavky,dedičné malformácie chrupavky a ochorenie súvisiace s hypersekréciou IL 6, ktoré môžu kauzálnesúvisieť s aktivitou JAK. Konkrétne ochorenie alebo stav, ktoré môže kauzálne súvisieť s aktivitou JAK 1.0029 Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutické kompozlcie, ktoré sa môžu použiť pri liečbe alebo prevencii širokej škály chorobných stavov, vrátane chorôb súvisiacich s aktivitou JAK, ako sú zápalové stavy, autoimunitné ochorenia, proliferatívne ochorenia, odmietania transplantácii, ochorenia zahŕňajúce zníženie obratu chrupavky, dedičné malformácie chrupavky a ochorenia súvisiace s hypersekréciou lL 6. Konkrétne stavy súvisiace s aktivitou JAK 1.0030 Ďalšie ciele a výhody sa stanú zrejmými odborníkom v danej oblasti techniky pri zvážení nasledujúceho podrobného opisu.PODROBNÝ OPIS WNÁLEZU Definície0031 Nasledujúce pojmy sú zamýšľané mať nižšie tu prezentované významy a sú užitočné pri pochopení opisu a zamýšľaného rozsahu vynálezu.

MPK / Značky

MPK: A61P 29/00, C07D 471/04, A61P 35/00, A61P 37/00, A61K 31/437

Značky: ochorení, liečenie, užitočná, nová, zlúčenina, degeneratívnych, zápalových

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/42-e17391-nova-zlucenina-uzitocna-na-liecenie-degenerativnych-a-zapalovych-ochoreni.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nová zlúčenina užitočná na liečenie degeneratívnych a zápalových ochorení</a>

Podobne patenty