Antimikrobiálne zlúčeniny

Číslo patentu: E 16402

Dátum: 22.12.2008

Autori: Rekdal Oystein, Svendsen John Sigurd, Stensen Wenche, Haug Bengt Erik

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka biologicky aktívnych molekúl, obzvlášť peptidov, ktoré prejavujú antimikrobiálnu aktivitu.0002 Peptidy a ich deriváty sú už dlho uznávané ako terapeuticky zaujímavé molekuly. Široká škála organizmov používa peptidy ako súčasť svojho obranného mechanizmu. Antimikrobiálne peptidy boli izolované z rôznych druhov, ako sú baktérie a cicavce. Všeobecne platí, že tieto peptidy majú čistý pozitívny náboj a sklon tvoriť amfiñlné štruktúry typu o-helíxu alebo Blistu po interakcii svonkajšou fosfolipidovou dvojvrstvou vbakteriálnych bunkových membránach. Vo väčšine prípadov nie sú detailné molekulárne mechanizmy účinku antibiotík známe, i keď sa predpokladá, že niektoré peptidy klasiñkované ako L (lytické) peptidy interagujú sbakteriálnymi bunkovými membránami, pravdepodobne za vzniku iónových kanálov alebo pórov.0003 Väčšina známych antibakteriálnych peptidov obsahuje 10 alebo viac,typicky 20 alebo viac aminokyselín, tento počet aminokyselín je potrebný, aby zaistil dostatočnú dĺžku peptidu, zvyčajne va-helixovej forme, na preklenutie membrány bakteriálnej bunky a vytvorenie póru. Tento mechanizmus jevšeobecne uznávaný spôsob, akým väčšina týchto peptidov vykonáva svoju cytotoxickú aktivitu.0004 Syntéza antibakteriálnych peptidov podľa doterajšieho stavu techniky môže byt ťažká, a zvyčajne vyžaduje, aby peptidy boli syntetizované baktériami alebo inými organizmami, ktoré môžu byť kultivované a zozbierané, čím sa získa potrebný peptid. Po izolácii priameho produktu translácie všeobecne sú nevyhnutné ďalšie kroky spracovania. Pokial boli identifikované účinné peptidy,ktoré sú kratšie, umožnilo by to hospodárnu výrobu syntézou zaminokyselinových stavebných blokov alebo dostupných dipeptidov alebo tripeptidov. Okrem toho krátke peptidy ponúkajú výhody pri biologickej aplikácii. Stále narastá dopyt po antibiotikách, ktoré môžu byť podávané bez nutnosti injekcie, napr. inhaláciou a absorpciou cez krvné kapiláry nosových priechodov.0005 Hľadanie nových antibiotík narastá kvôli konkrétne potrebe v dôsledkuzvyšujúceho sa počtu bakteriálnych kmeňov, ktoré vykazujú rezistenciu na známe a široko používané liečivá. Odborníci, ktori pôsobia v oblasti medicíny,ako aj poľnohospodárstva, ochrane životného prostredia a bezpečnosti potravin, neustále vyžadujú nové antibakteriálne činidlá a musia liečiť populáciu alebo Iožisko niekoľkými rôznymi antibakteriálnymi činidlami scieľom účinne bojovať proti nežiaducim baktériám.0006 Ako je opisané v dokumente W 0 01/66147, bolo v nedávnej dobe preukázané, že je v skutočnosti možné vytvárať malé antibiotické molekuly.obzvlášť peptidy, o ktorých sa predpokladá, že pôsobia prostredníctvom destabilizácie membrány.0007 Haug (Antibacterial peptides containing non-coded aromatic amino acids, 2002-05-01, University of Tromso) opisujú, inter alia, prípravu katiónových antibakteriálnych dipeptidov a tripeptidov.0008 Svenson et al. (J. Med. Chem., 2007, 50, 3334-3339) sa zaoberajú albumínovou väzbou krátkych katiónových antimikrobiálnych mikropeptidov a jej účinkom na baktericídny účinok in vitro.0009 Haug et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 17, (2007),2361-2364) sa zaoberajú aplikáciou skríženého kaplingu podľa autorov SuzukiMiyaura na zvýšenie antimikrobiálnej účinnosti pri tvorbe antibakteriálnych činidiel.0010 Pôvodcovia vynálezu teraz identifikovali malú skupinu modifikovaných peptidov, ktoré prejavujú impozantnú sadu vlastností, konkrétne užitočnú kombináciu antimikrobiálnej aktivity, nízkej toxicity a stability, t.j. odolnosti voči enzymatickej degradácii.0011 V jednom aspekte je tak poskytnutá zlúčenina, ktorá je peptid, vzorcaAA 1 je katiónová aminokyselina, výhodne Iyzín alebo arginin, ale môže to byťhistidín alebo akákoľvek negeneticky kódovaná alebo modifikovanéaminokyselina nesúca kladný náboj pri pH 7,0.AA je aminokyselina s velkou lipotilnou R skupinou vybratá z tributyltryptofánu(Tbt), alebo bifenylalanínového derivátu vybratého z Phe (4 ~(2-naftyl, Phe (4(1 -naftyl, Bip(4-n-Bu), Bip(4-Ph) a Bip(4-T-Bu)X je atóm N, ktorý môže byť, ale výhodne nie je substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou 0.-0 alkylovou skupinou alebo arylovou skupinou, ako je napr. metylová skupina, etylová skupina alebo fenylová skupina, a táto skupina môže obsahovať až 2 heteroatómy vybraté z atómov N, 0 a SY reprezentuje skupinu -Ra-Rjr, kde Ra je atóm C aR., je atóm C každý zRa a R., môže byť substituovaný C.-C 4 alkylovými skupinami, alebo nesubstituovaný, výhodne Y je skupina -R,-R.,-, v ktorej R., je atóm C a skupina -Ra-Rb- nie je substituovaná aZ je skupina obsahujúca 1 cyklíckú skupinu 5 alebo 6 atómov iných než atómov vodíka (výhodne atómov C), kruh môže byť substituovaný a tieto substitúcie môžu zahŕňať, ale typicky nezahŕňajú, polárne skupiny, vhodné substitučné skupiny zahŕňajú atómy halogénu, výhodne atóm brómu alebo atóm fluóru, a C.-C 4 alkylové skupiny Z skupina obsahuje maximálne 15 atómov iných než atóm vodíka, výhodne 5 až 12, najvýhodnejšie je to fenylová skupinaväzba medzi Y a Z je kovalentná väzba medzi R alebo R., z Y a atómom iným než atóm vodíka z cyklickej skupiny Z.0012 Vhodné negenetlcky kódované aminokyseliny a modifikované aminokyseliny, ktoré môžu poskytnúť katiónovú aminokyselinu, zahŕňajú analógy Iyzínu, argininu a histidínu, ako je homolyzín, ornitín, kyselina diaminomaslová, kyselina diaminopimalová, kyselina diaminopropiónová a homoarginín, ako aj trimetyllyzln a trimetylornitln, kyselina 4-aminopiperidín-4 karboxylová, kyselina 4-amino-1-karbamimidoylpiperidin-4-karboxylová a 4 guanidinofenylalanín.0013 Z vyššie uvedených zlúčenin sú niektoré výhodné. Konkrétne najvýhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých aminokyselina svelkou lipotilnou Rskupinou, výhodne v tomto texte označovaná ako AAz, ie vybratá z Phe(4-(2 naftyl a Tbt.Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie, kde sú Ra a Rb nesubstituované.0014 Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých -X-Y-Z spolu je skupina -NHCH 2 CH 2 Ph.0015 Zlúčeniny zahŕňajú všetky enantiomérne formy, obe D- a Laminokyseliny a enantioméry vyplývajúce zchirálnych centier v aminokyselinových R skupinách a skupinách Y alebo Z.0016 Najvýhodnejší zlúčeniny sú nasledujúce

MPK / Značky

MPK: C07K 5/08, A61P 31/04, A61K 38/06

Značky: zlúčeniny, antimikrobiálne

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/42-e16402-antimikrobialne-zluceniny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Antimikrobiálne zlúčeniny</a>

Podobne patenty