Peptidy s farmakologickou aktivitou na liečenie ochorení ako je rakovina, spojených so zmenenou migráciou buniek

Číslo patentu: E 14011

Dátum: 19.07.2007

Autori: Carriero Maria Vincenza, Pavone Vincenzo, De Rosa Mario

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka lineárnych peptidov a ich funkčne ekvivalentných derivátov, voliteľne vo forme solí, ktoré obsahujú štyri až päť aminokyselinových zvyškov, z ktorých najmenej jeden je hydrofóbny a najmenej dva sú zásadité, pričom sa tu dalej budú označovať ako ,PlCM (Peptide Inhibitors of Cell Motility), a farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú ako účinné látky. zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné na liečenie a prevenciu nádorov, najmä tých, ktoré sú značne invazívne a/alebo majú tendenciu vytvárať metastázy, a na liečenie porúch, ktoré sa spájajú s neoangiogenézou a neovaskularizáciou, a porúch, ktoré sa spájajú so zmenenou pohyblivosťou buniek, akými sú napríklad autoimunitné ochorenia, a chronických zápalových porúch, ako napriklad reumatoidnej artritidy a psoriázy, chronických granulomatóznych porúch, retinopatií,makulárnej degenerácie a opuchu, Kaposiho sarkómu a chorôb, ktoré sa spájajú s herpesovou infekciou.0002 Momentálne sú terapie nádorov limitované existenciou vysoko mallgnych typov buniek, ktoré nereagujú na bežná terapie (gliómy, sarkómy, atd.), alebo nástupom selektlvnych výhod, ktoré podporujú selekciu a následnú proliferáciu rezistentných nádorových klonov počas liečby(Woodhouse, E.C., a kol., Cancer 801 529 - 1 537, 1997). Bežná terapie sú určené skôr na inhibovanie rastu nádoru, a nie predchádzania jeho metastázovaniu, ktoré je stále hlavnou príčinou zlyhania liečby (Shevde LA a kol., Cancer Lett, 198 1 - 20, 2003). Všeobecnou charakteristikou súčasných nádorových terapil je používanie vysoko toxických zlúčenin, ktoré, hoci pôsobia selektlvne na mallgne bunky, majú aj nevyhnutne devastujúce systémové účinky na telo. Výsledkom je, že súčasné terapie vo všeobecnosti vyžadujú veľmi vysoké sociálne, humánne a tinančné náklady. .0003 Tento celkový obraz demonštruje, že a) je naliehavo potrebné vyvinúť efektlvne terapie pre nádory, ktoré sa v súčasnosti nedajú liečiť b) je velmi potrebné redukovať vedľajšie účinky, ktoré neprijatelne zhoršujú kvalituživota pacientov, ktorí sa liečia súčasnými protinádorovými liekmi, a u vysilených pacientov môžu spôsobiť aj smrť c) je potrebné zlepšiť účinnosť terapií používaním liekov, ktoré interferujú s rastovým procesom aj s metastázovaním nádoru d) náklady na nádorové terapie musia byť prijatelnejšie.0004 Nedávno boli zverejnené početné biologické účinky peptidu Metastlnu. humánneho a myšacieho derivátu (W 0 00124890, W 0 01/75104, W 0 02/85399), ktoré zahrnujú účinok pri prevencii alebo liečbe rakoviny. W 0 06/001499, ktorá sa týka Metastlnu a jeho derivátov, nárokuje širokú skupinu zlúčenln, odhadom viac ako 10 roznych štruktúr, ktoré obsahujú 4 až 54 aminokyselinových zvyškov, prirodzených a neprirodzených, pre ktoré uvádza široký rozsah biologických aktivít, ako sú napriklad inhibícia metastázovania a rastu nádorov, kontrola funkcie pankreasu a prevencia akútnej a chroniokej pankreatitídy, kontrola funkcie placenty a použitie na liečenie fetálnej hypoplázie, kontrola abnormálneho metabolizmu glukózy, abnormaíity v Iipidovom metabolizme, neplodnosti, endometriózy, predčasne puberty. Alzheimerovej choroby, porúch postihujúcich kognitlvnu sféru, obezity, hyperlipidémie, diabetes mellitus Il. typu, hyperglykémie,hypertenzie, diabetickej neuropatie. diabetickej nefropatie, diabetickej retinopatie, edému,močových porúch, inzulínovej rezistencie, nestabilného diabetu, tukovej atroñe, inzulínových alergil,aterosklerózy, trombotických porúch, lipotoxicity a použitia v terapiách zlepšujúcich funkciu pohlavných žliaz a na stimuláciu ovulácie. Súčasná existencia takýchto rôznorodých biologických účinkov pre každú z týchto zlúčenln určite predstavuje velké obmedzenie, a nie výhodu, pokiaľ ide o terapeutickú aplikáciu tejto triedy molekúl. Tento široký rámec biologických funkcií je úzko spojený s interakciou Metastlnu a jeho derivátov so špeciñckým bunkovým receptorom GPR 54, ktorý je známy aj ako Kiss-1 R, Kisspeptínový receptor, Metastínový receptor, hypogonadotropln 1 alebo h 0 T 7 T 175 (Ohtaki T., a kol., Nature 411 613 - 617, 2001 Clements M.K., a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 28421 189 - 1 193, 2001 MuirA.l., a kol., J. Biol. Chem. 276 28 969 -28 975 2001 Kotani M., a kol., J. Biol. Chem. 276 34 631 - 34 636, 2001 Seminare S.B., a kol., N. Engl. J. Med. 349 1 614 - 1 627, 2003 Grimwood J., a kol., Nature 428 529 - 535, 2004 Colledge W.H., Trends Endocrinol. Metab. 15 448 - 453, 2004 Hori A., a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 286 958 - 963, 2001 Janneau J.-L., a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 5 336 - 5 339,2002 Ringel M.D., a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 2 399 - 2 399, 2002 de Roux N a kol.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 10 972 - 10 976, 2003 Ikeguchi M., a kol., J. Cancer Res. Clin.0005 Pokial ide o protinádorovú aktivitu Metastlnu a jeho derivátov, W 0 06/001499 uvádza miemejšiu aktivitu, obmedzenú na experimentálne zvieracie modely, v dávke 70 - 140 gIkg, ktorá redukuje nádorovú masu o viac ako 20 . Demonštrovalo sa tiež, že dlhodobé podávanie Kisspeptin-54, jedného z analógov Metastlnu, spôsobuje nežiadúci účinok, ktorým je atrofia pohlavných žliaz u potkanov (E.L. Thomson a kol Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 291, 1 074 1 082, 2006).0006 Tento vynález sa týka tetrapeptidov a pentapeptidov a ich funkčne ekvivalentných derivátoch vo forme soli alebo nie vo forme soli, ktoré obsahujú najmenej dve zásadité aminokyseliny a najmenej jednu hydrofóbnu aminokyselinu (tu daIe sa označujú skratkou PICM), ktoré inhibujú bunkovú migráciu in vitro v aM koncentráciách (10 M) a majú silný protinádorový účinok in vivo,pričom redukujú objem nádoru o 30 až 70 v dávke, ktorá je nižšia ako 15 g/kg. Sú účinné pri všetkých poruchách, ktoré sa spájajú s neoangiogenézou a neovaskularizáciou, a nemajú žiadnu akútnu ani subakútnu toxicitu do dávok, ktoré sú približne 1 DOO-krát vyššie ako terapeutická dávka. 0007 Na rozdiel od Metastlnu a jeho derivátov aktivita peptidov podľa vynálezu nekoreluje s bunkovým receptorom GPR 54, ale striktne koreluje s jeho špecifickými interakciami s FPR bunkovými receptormi.0008 Sú známe niektoré antagonisty F PR receptora (Edwards a kol. Mol Pharmacol. 68 1 301 10, 2005 Karisson a kol., Biochem Pharmacol. 71 1 488 - 96, 2006), pričom všetky sa chemicky líšia od PICMs.0009 PICMs teda predstavujú novú triedu účinných zložiek, ktorých biologické a farmakologické aktivity sú oveľa účinnejšie ako aktivity Metastlnu a jeho derivátov a aktivity antagonistov FPR receptora.0010 V klinickej praxi sú PICMs účinné proti veľkému množstvu nádorov, pôsobia pri nlzkych dávkach a nemajú žiadnu syslémovú toxicitu ani nežiaduce účinky.0011 PICMs sú tiež účinné na liečenie porúch, ktoré sa spájajú s neoangiogenézou a neovaskularizáciou, a porúch, ktoré sa spájajú so zmenenou pohyblivosťou buniek, akými sú napríklad autoimunitné ochorenia, a chronických zápalových porúch, ako napriklad reumatoldnej artritidy a psoriázy, chronických granulomatóznych porúch, retinopatii, makulámej degenerácie a opuchu, Kaposiho sarkómu a chorôb, ktoré sa spájajú s herpesovou infekciou.0012 Peptidy podľa vynálezu a ich funkčne ekvivalentné deriváty, vo forme soli alebo nie vo fonne soli, majú všeobecný vzorec L 1-X 1-Xz-X 3-X 4, v ktorom L 1 znamená H alebo acyl, alebo akúkoľvek prirodzenú alebo neprirodzenú aminokyselinu, volitelne N-acylovanú alebo N-alkylovanú alalebo Ca-alkylovanú výhodne L 1 znamená H alebo acyl, alebo Glu, Gln, volitelne N-acylovaný alebo Nalkylovaný alalebo Co-alkylovaný, Pro, hydroxy-Pro, tio-Pro, Azt, Pip, pGlu, volitelne N-acylovaný alalebo Cd-alkylovaný, Aib, Ac 3 c, Ac 4 c, Ac 5 c, Acôc, volitelne N-acylovaný alebo N-alkylovaný ešte výhodnejšie L. znamená H alebo acyl, Aib, Ac 3 c, Ac 4 c, Ac 5 c alebo Ac 6 c, volitelne Nacylovaný alebo N-alkylovaný X, a X 3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú akúkoľvek prirodzenú alebo neprirodzenú zàsadítú aminokyselinu, volitelne N-alkylovanú alalebo Cualkylovanú výhodne X 1 a X 3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a voliteľne N-alkylované alalebo Caalkylované, sa vyberajú z Arg, Orn, Lys, ktoré sú volitelne guandinylované, a fenylalanlnu, ktorý je v meta alebo para polohe substituovaný amlnovou alebo guanidinovou skupinou X znamená akúkoľvek prirodzenú alebo neprirodzenú aminokyselinu, volitelne N-alkylovanú alalebo Caalkylovanú, s podmienkou, že to nieje glycín a aminokyseliny mono-substituované na u uhllkovom atóme s lineámou alebo cyklickou alkylovou skupinou s 1 až 10 uhlikovými atómami, alebo aminokyseliny mono-substltuované na o uhllkovom atóme s lineámou alebo cyklickou alkylovou skupinou obsahujúcou 4 až 10 uhlíkových atómov, alebo aminokyseliny mono-substituované na a uhllkovom atóme s alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 8 uhlíkových atómov, sú volitelne substiiuované karbamoylovou, hydroxylovou alebo aromatickou skupinou X sa výhodne vyberá zo skupiny, ktorá obsahuje Glu, Lys, volitelne N-alkylované alalebo Co-alkylované, Aib, Ac 3 c, Ac 4 c, 3 Ac 5 c a Ac 6 c, voliteľne N-alkylované výhodnejšie sa X 2 vyberá zo skupiny, ktorá obsahuje Aib,Ac 3 c, Ac 4 c, Ac 5 c a Ac 6 c, voliteľne N-alkylované X 4 je akákoľvek hydrofóbna aminokyselina,voliteľne Ca-alkylovaná a/alebo amidovaná na C-konci, alebo akýkoľvek hydrofóbny aminoalkohol alebo akýkoľvek hydrofóbny gem-diamín. voliteľne N-alkylované alebo N-acylované X 4 sa vyberá zo skupiny, ktorá obsahuje Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-Z-Nal, Cha, Chg a Phg,voliteľne Ca-alkylované a/alebo amidované na C-konci.0013 Prirodzene aminokyseliny sú aminokyseliny tvoriace proteín živých organizmov.0014 Neprirodzené aminokyseliny sú o-aminokyseliny v D seriách alebo B-aminokyseliny dehydroaminokyseliny aminokyseliny disubstituované na a uhllkovom atóme s alkylovou alebo arylovou skupinou obsahujúcou do 11 uhllkových atómov prirodzené aminokyseliny, ako sú definované vyššie, obsahujúce na bočnom reťazci hydroxy, amino alebo tio skupiny funkcionalizované s alkylmi, acylmi, arylmi alebo acylarylmi obsahujúcimi 1 až 11 atómov uhlíka prirodzené aminokyseliny, ako sú definované vyššie, obsahujúce na bočnom reľazci karboxylové skupiny funkcionalizované s primárnymi alebo sekundámymi amlnmi alebo s alifatickými debo aromatickými alkoholmi obsahujúcimi do 11 atómov uhllka cyklické aminokyseliny, ako napriklad Azt, tio-Pro, Ac 3 c, Ac 4 c, Ac 5 c, Ac 6 c a kyselinu pGlu homo-aminokyseliny aminokyseliny substituované cykloalkylovou alebo arylovou skupinou, ako napriklad jł-1-naflyl-alanin, B-Z-naftylalanín, homo-M-naftyl-alanln, homo-B-Z-naftyl-alanln, cyklohexyl-alanín, cyklohexyI-glycln a fenylglycín. Ďalšími neprirodzenými aminokyselinami sú aminokyseliny uvedené v Diversily of synthetic peptides, Konishi a kol. First lntemational Peptide Symposium, Kyoto, Japonsko, 1997.0015 Výraz akákoľvek zásadifá aminokyselina označuje akúkoľvek prirodzenú alebo neprirodzenú aminokyselinu, ako sú definované vyššie, ktorá obsahuje najmenej jednu skupinu vybranú z imidazolovej, amino, guanidino, pyridinium alebo močovinovej skupiny, na boćnom reťazci.0016 Výraz akákoľvek hydrofóbna aminokyselina označuje a-, B- a dehydroaminokyseliny v týchto sériách Leu, n-Leu, Ile, aIlo-lle, Val, n-Val, Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2 Nal, Cha, Chg a Phg prirodzené a neprirodzene aminokyseliny, ako sú definované vyššie,obsahujúce na bočnom reťazci hydroxy, amino alebo tio skupiny funkcionalizované s alkylmi,acylmi, arylmi alebo acylarylmi obsahujúcimi 1 až 11 atómov uhlíka prirodzené a neprirodzene aminokyseliny, ako sú definované vyššie, obsahujúce na bočnom reťazci karboxylové skupiny funkcionalizované s primárnymi alebo sekundámymi amínmi alebo s alifatickými, alebo aromatickými alkoholmi, obsahujúcimi do 11 atómov uhllka fenylalanlny mono- a di-substituované v orto, meta a para polohách aromatického kruhu s halogénmi alebo s alkylovou, O-alkylovou alebo S-alkylovou skupinou 6-2- a B-S-tienylalanín, 6-2- a 13-3- furanylalanín deriváty kyseliny 2,3-diaminopropiónovej a 2,4-diaminobutyrovej funkcionalizované s alkylmi, acylmi, arylmi alebo acylarylmi, obsahujúcimi do 11 uhllkových atómov.0017 Výraz akýkoľvek hydrofóbny alkohol označuje akúkoľvek hydrofóbnu aminokyselinu, ako je definovaná vyššie, pričom karboxylová funkčná skupinaje substituovaná OH skupinou.0018 Výraz akýkoľvek hydrofóbny gem-diamín označuje akúkoľvek hydrofóbnu aminokyselinu,ako je definovaná vyššie, pričom karboxylová funkčná skupina je substituovaná NH skupinou. 0019 Výraz acyl označuje acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka.0020 Výraz N-acylovaný označuje zavedenie acylu, ako je deñnovaný vyššie, na terminálny amino duslk.0021 Výraz ,N-alkylovaný označuje zavedenie alkylového zvyšku, obsahujúceho 1 až 9 atómov uhlíka na amidový dusík.0022 Výraz amidovaný označuje amidáciu C-koncového karboxylu s primárnym alebo sekundárnym aminom, obsahujúcim celkovo O až 14 uhllkových atómov.0023 Výraz Ca-alkylovaný označuje zavedenie alkylového zvyšku, obsahujúceho 1 až 9 uhllkových atómov na o uhlíkový atóm.0024 Výraz funkčne ekvivalentné deriváty označuje deriváty zlúčenln všeobecného vzorca I,ktoré sa vyznačujú štrukturálnymi modifikáciami, ktoré sa bežne používajú v oblasti peptidovej chémie na modulovanie ich famiakodynamických alebo farmakokinetických vlastnosti. Tieto zahrnujú pseudopeptidy, v ktorých je jedna alebo viacero peptidových väzieb substituovaných CHZ-NH- (Guichard G, a kol., J Biol Chem. 270 26 057 - 9 1995), deriváty s jednou alebo viacerými invertovanými peptidovými vázbami (Carotti A., a kol., Biopolymers 60, 322 - 332, 2001 Chorev, M., a kol., Science 204, 1 210 - 1 212 1979 Pallai, P., a kol., Biochemistry 24, 1 933 - 1 941. 1985 Rodriguez M. E. a kol. J. Med. Chem. 30, 758 - 763 1987), B-peptidové deriváty (Home W.S. a kol., J. Am. Chem. Soc. 129 4178 - 4 180 2007), v ktorých sú jedna alebo viaceropeptidových väzieb tvorené najmenej jednou jà-aminokyselinou, a deriváty obsahujúce jednu alebo-4 viacero dehydroaminokyselín (Busetti V. a kol., lnt. J. Biol. Macromol. 14. 23 - 28 1992). Funkčne ekvivalentnými derivátmi sú aj deriváty s reťazcom predĺženým na N-konci.0025 Nižšie sú uvedené bežné skratky používané pre niektoré z neprirodzených aminokyselín,ktoré sa môžu zavádzať do vzorcov peptidov podľa vynálezu0026 Výhodne L 1 znamená acetyl, Glu, pGlu. acetyl-Aib, X 1 znamená Arg alebo N(Me)Arg, X 2 znamená Glu, Aib, Ac 5 c, X 3 is Arg, N(Me) Arg, a X 4 znamená Phe-NHZ, Tyr-NHg, Trp-NHg,a(Me)Phe- NHg, Phe-OH, Tyr-OH, Trp-OH.0027 výnimočne výhodné peptidy podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje AceArg-Glu-Arg-Phe- NHg Ace~Arg-Glu-N(Me)Arg-Phe-NHz Ace-Arg-Aib-Arg-Phe-NHz Ace-Arg-AibN(Me)Arg-Phe-NH 2 Ace-Arg-Ac 5 c- Arg-Phe-NHZ Ace-Arg-Ac 5 o-N(Me)Arg-Pha-NHz AceN(Me)Arg-Aib-Arg-Phe-NH Ace-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe- NHz Ace-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe~ NHg Ace-Arg-Aib-Arg- a(Me)Phe-NH 2 Ace-N(Me)Arg-Aib-Arg-a(Me)Phe-NH 2 Ace- N(Me)Arg-AibN(Ma)Arg-o(Me)Phe-NH 2 Ace-Arg-Aib-N(Me)Arg- a(Me)Phe-NHg.0028 Peptidy podľa vynálezu sa môžu syntatizovať rôznymi technikami, ktoré sú uvedené v literatúre vid napríklad Schroeder a kol., The Peptides zv 1, Academic Press, 1965 Bodanszky a kol., Peptide Synthesis Intarscience Publisher, 1966 Barany Merrifield, The peptides Analysis, Synthesis. Biology, 2, Kapitola 1, Academic Press, 1980. Tieto techniky zahmujú syntézu peptidov v tuhom skupenstva, peptidovú syntézu v roztoku, organické chemické syntetické metódy alebo ich akúkoľvek kombináciu. To, ktorá metóda sa vyberie, bude samozrejme závisiet od zloženia konkrétneho peptidu. Výhodne sa použijú metódy založené na vhodnej kombinácii techník v pevnom skupenstve a klasických metód v roztoku, ktoré nie sú nákladné. najmä vo veľkom meradle. Ideálne tieto metódy zahrnujú i) syntézu fragmentov peptidového reťazca postupným pripájaním vhodne aktivovaných N-chránených aminokyselín na aminokyselinu alebo na Cchránený peptidový reťazec, v roztoku, s izoláciou medziproduktov, následným selektívnym odštiepením ochrannej skupiny z N a C-konca fragmentov, a, ked je to potrebné, z bočných reťazcov, až kým sa nezíska požadovaný peptid ii) syntézu peptidového reťazca od C-konca po Nkoniec na nerozpustnom polymérovom médiu v tuhom skupenstva. Peptid sa odoberie zo živice hydrolýzou s bezvodnou kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou tritluóroctovou v prítomnosti vhodných čistiacich látok.0029 Peptidy podľa vynálezu sú aktívne na mnohých typoch humánnych a zvieracích nádorov,pričom zabraňujú ich rastu a šíreniu metastáz.0030 zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodné najmä v porovnani s Metastinom a korešpondujúcimi peptidmi uvedenými vo W 0 06/001499, čo sa týka protinádorového účinku a efektívnych dávok. Peptidy podľa vynálezu indukujú oveľa efektívnejšiu reakciu pri redukovaní nádorov (20 redukcia Metastinovými derivátmi, 70 redukcia produktmi podľa vynálezu), pri nižších koncentráciách. 0031 Na navrhnuté terapeutické účely sa peptidy podľa vynálezu môžu formulovat napríklad vo forme solí do farmaceutických kompozícii na perorálne, parenterálne, lokálna, sprejové a transdermálne podávanie, možno v spojitosti s inými účinnými látkami. Jednotkové dávky sa u ludí môžu menit v rámci širokého rozsahu typicky od 0,1 g do 1 g na dávku, a výhodne od 0,1 mg do 100 mg, čo môže jednoducho stanoviť priemerný odborník v oblasti techniky podľa poruchy, ktorá sa má liečiť, jej závažnosti a hmotnosti, pohlavia a veku pacienta.0032 Nasledujúce príklady podrobnejšie ilustrujú vynález.

MPK / Značky

MPK: A61K 38/03, C07K 4/12

Značky: buniek, zmenenou, aktivitou, farmakologickou, ochorení, rakovina, spojených, migráciou, liečenie, peptidy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/42-e14011-peptidy-s-farmakologickou-aktivitou-na-liecenie-ochoreni-ako-je-rakovina-spojenych-so-zmenenou-migraciou-buniek.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Peptidy s farmakologickou aktivitou na liečenie ochorení ako je rakovina, spojených so zmenenou migráciou buniek</a>

Podobne patenty