Halogenované pyrazolo[1,5-a]pyrimidíny, postupy, použitie ako ligandy receptorov GABA-A, kompozície a medziprodukty

Číslo patentu: E 7690

Dátum: 15.06.2006

Autori: Guglietta Antonio, Anglada Luis, Palomer Albert

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Halogenované pyrazoIo 1,S-ajpyrimidíny, postupy, použitie ako Iigandy receptorovTento vynález je zameraný na látky s afinitou na receptor GABAA, konkrétne na halogenované pyrazolo 1,5-apyrimidíny a konkrétnejšie na 7-(3-amino-4 haiofenyl)-pyrazoIo 1 ,5-apyrimidin-3-ylj-tiofen-2-yl-metanónové acyl a sulfonylzlúčeniny.Receptor GABAA (kyseliny y-aminobutánovej) je pentamérny proteín, ktorý tvorí membránový iónový kanál. Receptor GABAA je impiikovaný vregulácii sedatívnych účinkov, úzkosti, svalového tonusu, epileptogénnej aktivity apamäťových funkcií. Tieto účinky sú dôsledkom definovaných podjednotiekSedatívne účinky moduluje podjednotka G 1. Zolpidem je charakteristický vysokou afinitou na receptory 01 jeho sedatívny ahypnotický účinok in vivo sprostredkujú tieto receptory. Hypnotický účinok zaleplonu tiež sprostredkujúAnxiolytický účinok diazepamu sprostredkuje zvýšenie GABAergického prenosu vpopulácii neurónov exprimujúcich receptory oi 2. To naznačuje, žereceptory (x 2 sú vysoko špecifickými cieľmi pre liečbu úzkosti.Uvoľňovanie svalov spôsobené diazepamom je zväčša sprostredkované receptormi a 2, keďže tieto receptory vykazujú vysoko špecifickú expresiu v mieche. Antikonvulzívny účinok diazepamu je čiastočne zabezpečovaný receptormi al. Pri diazepame, čo je zlúčenina narušujúca pamäť, je anterográdna amnéziasprostredkovaná receptormi oi 1.O receptore GABAA ajeho podjednotkách Cl 1 a oi 2 existujú rozsiahle prehľadné články H. Möhler et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002) H.Diazepam a ďalšie klasické benzodiazepíny majú rozsiahle využitie ako anxiolytické prostriedky, hypnotické prostriedky, antikonvulzíva a svalové relaxans. Medzi ich vedľajšie účinky patri anterográdna amnézia, zníženie motorickej aktivityV tomto kontexte sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu Iigandmi receptora cr 1- a GŽ-GABAA na klinickú aplikáciu pri poruchách spánku, s výhodou nespavosti, úzkostiNespavosť je choroba svysokou prevalenciou. Vchronickej forme postihuje 10 populácie a ked sa započíta aj prechodná nespavosť, je to 30 . Nespavostje stav, pri ktorom má postihnutý problém zaspat alebo zotrvať vstave spánku, aje spojená s následnými účinkami na druhý deň, ako je napríklad únava, nedostatok energie, nízka koncentrácia a podráždenosť. Toto ochorenie má významnéspoločenské a zdravotné dopady a spôsobuje evidentne socioekonomické následky.Farmakologická terapia pri manažmente nespavosti spočiatku zahŕňala barbituráty a chlorálhydrát, ale tieto liečivá vyvolávajú početné známe nepriaznivé účinky, napriklad toxicitu pri predávkovaní, metabolickú indukciu a zvýšenú závislost a toleranciu. Okrem toho ovplyvňujú architektúru spánku znížením predovšetkým trvania a počtu REM fáz spánku. Neskôr benzodiazepíny predstavovali významný terapeutický pokrok vzhladom na svoju nižšiu toxicitu, ale napriek tomu vykazovali vážne problémy závislosti, svalovej relaxácie, amnézie a vracajúcej sa nespavosti poNajnovším známym terapeutickým prístupom bolo zavedenie nebenzodiazepínových hypnotík, ako je napríklad pyroIo 3,4-bpyrazíny (zopiklón),imidazo 1,2-apyridíny (zolpidem) anapokon pyrazoIo 1,S-ajpyrimidíny (zaleplon). Neskôr vstúpili do vývoja dva nové pyrazolo 1,5-apyrimidíny - indiplon atiež ocinaplon, ktorý má nezanedbateľný anxiolytický účinok. Všetky tieto zlúčeniny vykazujú rýchle navodenie spánku a majú menej následných účinkov na druhý deň, nižší potenciál zneužívania anižšie riziko vracajúcej sa nespavosti nežbenzodiazepíny. Mechanizmom pôsobenia týchto zlúčenín je alostérická aktivácia receptora GABAA prostredníctvom viazania na benzodiazepínové miesto viazania(C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Zatiaľ čo benzodiazepíny sú na mieste viazania receptora GABAA nešpecifickými ligandmi, zolpidem a zaleplon vykazujú vyššiu selektivitu pre podjednotku a 1. Napriek tomu tieto zlúčeniny stáleovplyvňujú architektúru spánku a pri dlhodobých Iiečbach môžu vyvolávať závislosť.Predmet predloženého vynálezu je štruktúrne príbuzný ale z hľadiska patentu odlišný od zlúčeniny N-(3-3-(tiofén-2-karbonyI)pyrazoIo 1,5-ajpyrimidin-7-ylj-fenyljN-metylacetamid, indiplon, ktorá je opísaná v US 6399621, azlúčenín N-f 3-3(tiofén-2-karbonyI)pyrazoIo 1,5-ajpyrimidin-7-ylfenylj-N-metylmetánsulfónamid a N(3-3-(tiofén-2-karbonyI)pyrazoIo 1,5-ajpyrimidin-T-yljfenylj-N-prop-Zinylmetánsulfónamid, ktoré sú opísané vo WO 2005014597, príklady 3 a 16,vzhladom na ich zlepšené vlastnosti, ktoré ukazuje podrobný opis vynálezu. Zlúčeniny podobné indiplonu boli publikované už skôr vUS 4521422. Výskum nových aktívnych zlúčenín vmanažmente nespavostl reaguje na základnú zdravotnícku potrebu, pretože aj nedávno zavadené hypnotiká stále ovplyvňujúarchitektúru spánku a pri dlhodobých Iiečbach môžu vyvolávať závislosť.Preto je potrebné zamerať sa na vývoj nových hypnotických prostriedkovs nižším rizikom vedľajších účinkov.Predložený vynález je teda zameraný na nové halogenované pyrazoIo 1,5 ajpyrimidíny, ktoré sú aktívne voči receptoru GABAA akonkrétne voči jeho podjednotkám G 1 a (12. V dôsledku toho sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodné na liečbu aprevenciu všetkých chorôb sprostredkovaných receptorom GABAA apodjednotkami oi 1 a (x 2. Rozsah vynálezu neobmedzujúcimi príkladmi takých chorôb sú poruchy spánku, svýhodou nespavosť, úzkosť aepilepsia. Rozsah vynálezu neobmedzujúcimi príkladmi relevantných indikácií zlúčenín podľa tohto vynálezu sú všetky také choroby alebo stavy, napríklad nespavost alebo anestézia,pri ktorých je potrebné navodenie spánku, navodenie sedatívneho účinku aleboPredložený vynález opisuje novú triedu zlúčenín, ktoré predstavuje vzorec Ia ich farmaceutický prijateľné soli, kde R, R 1, X a Y majú nižšie uvedený význam, ktoré sú Iigandmi receptora GABAA.Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť nové metódy liečby alebo prevencie úzkosti, epilepsie aporúch spánku vrátane nespavosti anavodenia sedatívneho účinku - hypnózy, anestézie, spánku asvalovej relaxácie podaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca l alebo jej farmaceutický prijatelnej soli. syntetické postupy prípravy týchto zlúčenín a niektorých medziproduktov tiež spadajú do rozsahu vynálezu. Relevantné medziprodukty samotné tiež predstavujúPredložený vynález sa týka nových 7-(3-amino-4-halofenyI)-pyrazolo 1,5 apyrimidin-3-yl-tiofen-2-yl-metanónových acyl- a sulfonylzlúčenín vzorca I

MPK / Značky

MPK: C07D 487/00, A61P 25/00, A61K 31/00, C07C 211/00

Značky: ligandy, postupy, gaba-a, kompozície, halogénované, medziprodukty, pyrazolo[1,5-a]pyrimidíny, použitie, receptorov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/41-e7690-halogenovane-pyrazolo15-apyrimidiny-postupy-pouzitie-ako-ligandy-receptorov-gaba-a-kompozicie-a-medziprodukty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Halogenované pyrazolo[1,5-a]pyrimidíny, postupy, použitie ako ligandy receptorov GABA-A, kompozície a medziprodukty</a>

Podobne patenty