Spôsob prípravy farmaceutických multipartikulátov

Číslo patentu: E 4028

Dátum: 24.11.2004

Autori: Appel Leah, Friesen, Ray, Crew

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

SPÓSOB PRÍRPRAW FARMACEUTICKÝCH MULTIPARTIKULÁTOV0001 Predmetný vynález sa týka spôsobu prípravy multipartikulátov, ktoré zahrňujú kryštalické liečivo suspendované vnosiči, ktoré udržiava požadovanú kryštalickú formu liečiva v uvedenom multipartikuláte.0002 Je dobre známe, že niektoré liečivá môžu existovať v niekoľkých odlišných kryštalických fonnách. Konkrétnym príkladom liečiva, ktoré môže existovať v jednej zniekolkých kryštalických foriem, je azitromycin, vprípade ktorého bolo dosiaľ identifikovaných 13 rozdielnych kryštalických foriem. Pozri súbežne vlastnená US patentová prihláška číslo 20030162730.0003 Je rovnako dobre známe, že rôzne kryštalické formy liečiva môžu mať rôzne vlastnosti. Napríklad rôzne kryštalické formy sa môžu líšiť v rozpustnosti vo vode,fyzikálnej stabilite (stupni, vakom daná forma zostáva vjej kryštalickom alebo amorfnom stave), chemickej reaktivite a terapeutickej účinnosti.0004 Kryštalické liečivá sa môžu podávať vo forme multipartikulátov. Multipartikuláty obsahujú mnoho častíc, ktoré ako celok predstavujú zamýšlanú terapeuticky účinnú dávku liečiva. Ďalšie príklady multipartikulátov sú opísané napríklad v publikáciách Multipartículate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994) a Pharrnaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989).0005 Obzvlášť účinným spôsobom vytvárania multipartikulátov je proces roztavenia - stuhnutia. Tento proces zahrňuje vytvorenie roztavenej zmesi zahrňujúcej liečivo vkryštalickej forme a nosič, atomizáciu uvedenej zmesi so vznikom kvapôčok aochladenie týchto kvapôčok so vznikom multipartikulátov. Jedným problémom, ktorý vzniká pri vytváraní multipartikulátov pomocou procesu roztavenia - stuhnutia je, že pôvodná kryštalická forma liečiva má sklon kzmene z požadovanej kryštalickej formy na inú, menej žiadúcu formu.0006 Premena liečiva zjednej kryštalickej formy na inú kryštalickú formu vpriebehu procesu použitého na vytvorenie multipartikulátu môže byť nežiadúca z akéhokoľvek z niekoľkých dôvodov. Liečivo vjednej kryštalickej forme môže mať vlastnosti, ktoré sú lepšie oproti vlastnostiam liečiva v inej kryštalickej forme, ako je vyššia rozpustnosť vo vode jednej formy vporovnani s inou formou. Alternatívne môže mať liečivo, pokiaľ je premenené do amorfnej formy alebo inej kryštalickej formy, horšiu chemickú stabilitu napríklad amorfná fonna alebo iná kryštalická forma môže viac reagovať snosičom alebo môže byt viac náchyiná na oxidáciu ako požadovaná kryštalická forma. Okrem toho, niektoré kryštalické formy môžu mat0007 Preto je potrebný spôsob vytvárania multipartikulátov obsahujúcich liečivo,pri ktorom je premena liečiva na inú kryštalickú formu alebo na amorfnú formuudržiavaná na prijatelne nízkej úrovni.0008 Niektoré kryštalické formy liečiv obsahujú vkryštalickej štruktúre prchavé látky. Príklady takýchto kryštalických foriem a v nich obsiahnutých zodpovedajúcich prchavých látok sú hydráty, ktoré zahrňujú vodu solváty, ktoré zahrňujú rozpúšťadlo asoľná forma, ktoré obsahuje protiión, ktorý je schopný sa premeniť na prchavú látku, ako je acetát alebo hydrochlorid. Azitromycin v kryštalickej forme dihydrátu je príkladom kryštalickej formy, ktorá obsahuje prchavú látku, ktorou je voda. Príkladom soľnej formy kryštalického liečiva, ktorá obsahuje protiión, ktorý je schopný sa premeniť na prchavú látku, je cetirizín hydrochlorid, ktorý ako prchavú látku obsahuje chloridový anión. Jedným mechanizmom, ktorý spôsobuje, že niektoré liečivá v priebehu roztavenia - stuhnutia mení formu, je, že kryštalická forma liečiva stráca takéto prchavé látky a mení sa z pôvodnej alebo požadovanej kryštalickej formy nainú kryštalickú formu alebo na amorfnú formu.0009 Predmetom tohto vynálezu je vylepšený proces roztavenia - stuhnutia na vytváranie multipartikulátov obsahujúcich liečivo v kryštalickej forme, pričom uvedená kryštalická forma liečiva obsahuje prchavú látku, konkrétne je potom predmetom tohtovynálezu pridávanie uvedenej prchavej látky k roztavenej zmesi liečiva a nosiča alebodo atmosféry, ktorá je vkontakte sroztavenou zmesou (i) vpriebehu vytvárania roztavenej zmesi alebo (ii) v priebehu pretvárania zmesi na kvapôčky alebo (iii) tak vpriebehu stupňa (i), ako aj vpriebehu stupňa (ii). Výhodne sa pridáva také množstvo prchavej látky, ktoré je dostatočné na to, aby aktivita danej prchavej látky vroztavenej zmesi a/alebo vuvedenej atmosfére bola rovnaká alebo väčšia ako aktivita prchavej látky v kryštalickej forme liečiva pri maximálnej teplote. pri ktorej je uskutočñovaný proces roztavenia - stuhnutia. Nežiadúca premena kryštalických foriem liečiva na iné formy je udržiavaná na prijateľných úrovniach prídavkom uvedených prchavých látok, ktoré účinne udržiavajú vysokú aktivitu prchavej látky vroztavenej zmesi alebo vatmosfére, ktorá je v kontakte s uvedenou roztavenou zmesou, alebo v oboch, čím sú udržiavané na nízkej úrovni hnacej sily straty prchavej látky z požadovanej kryštalickej formy, čo v dôsledku udržiava dané liečivo v priebehu vytvárania multipartikulátov vpožadovanej kryštalickej fonne, takže vznikajú multipartikultáty, v ktorých je liečivo prítomné v podstate v jeho kryštalickej forme.0010 Vo zvláštnom uskutočnení sa multipartikuláty vytvárajú pomocou procesu roztavenia - stuhnutia, ktorý zahrňuje nasledujúce stupne (a) získanie liečiva schopného existencie v kryštalickej forme, ktorá obsahuje prchavú látku, ktorej tlak pár pri prevádzkovej teplote T je aspoň 0,01 atmosféry (b) vytvorenie roztavenej zmesi obsahujúcej uvedené liečivo a nosič, a to pri rovnakej teplote T (c) vytvorenie kvapôčok z roztavenej zmesi (d) stuhnutie uvedených kvapôčok v tuhnúcom médiu so vznikom multipartikulátov, ktoré obsahujú uvedené liečivo a uvedený nosič a (e) pridávanie množstva prchavej látky vaspoň jednom zo stupňov (b), (c) a (d). Uvedené liečivo môže byť na počiatku prltomné ako (1) kryštalická forma liečiva alebo (2) zmes kryštalických foriem liečiva. Množstvo prchavej látky, ktoré sa pridáva v stupni (e), je dostatočné na to, aby zaistilo relatívny stupeň zlepšenia kryštalinity liečiva vhodnote aspoň 1,1, vporovnanl smultipartikulátmi vytvorenými pomocou kontrolného spôsobu. Uvedený kontrolný spôsob jezhodný svyššie opisaným spôsobom, avšak nezahrňuje pridávanie prchavej látky.0011 Multipartikuláty vyrobené spôsobom podľa predmetného vynálezu zahrňujúkryštalické liečivo alebo nosič.0012 Výrazom multipartikulát sa rozumie dávková forma zahrňujúca mnoho častíc, ktoré ako celok predstavujú zamýšľanú terapeuticky užitočnú dávku liečiva. Uvedené častice všeobecne majú stredný priemer od približne 40 do približne 3000 m, výhodne od približne 50 do približne 1000 m a najvýhodnejšie od približne 100 do približne 300 m. Hoci multipaltikuláty môžu mať akýkoľvek tvar a textúru, je prefererované, aby boli sférické s hladkou textúrou povrchu. Tieto fyzikálne vlastnosti majú sklon na vylepšenie sypných vlastností, pocitu v ústach, lahkosti prehĺtaniaa lahkosti poťahovania, pokiaľ sa má uskutočňovať.0013 Výrazom približne, ako je použitý vtomto texte, sa rozumie uvedená0014 Multipartikuláty vyrobené procesom podla predmetného vynálezu obsahujú liečivo. Výraz liečivo, ako je použitý vtomto texte, zahrňuje napriklad a bez akéhokoľvek obmedzenia akúkoľvek fyziologicky alebo farmakologicky aktívnu látku,ktorá u živočíchov vyvoláva lokalizovaný alebo systemický účinok. Výrazom živočích0015 Aspoň 70 hmotn. liečiva pritomného v multipartikuláte vyrobenom procesom podla tohto vynálezu by malo byť vpožadovanej kryštalickej forme. Výhodne je liečivo v uvedenej kompozícii v podstate kryštalické. čo znamená, že množstvo liečiva v požadovanej kryštalickej forme v uvedenom multipartikuláte predstavuje aspoň približne 80 hmotn. výhodnejšie je liečivo v uvedenej kompozícii takmer úplne kryštlické, čo znamená, že množstvo liečiva v požadovanej kryštalickej forme v uvedenom multipartikuláte predstavuje aspoň približne 90 hmotn. Najvýhodnejšie je liečivo v uvedenej kompozícii v zásade kryštalické, čo znamená,že množstvo liečiva v požadovanej kryštalickej forme vuvedenom multipartikulátepredstavuje aspoň približne 95 hmotn.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/16, A61K 31/7042

Značky: farmaceutických, multipartikulátov, přípravy, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/41-e4028-sposob-pripravy-farmaceutickych-multipartikulatov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy farmaceutických multipartikulátov</a>

Podobne patenty