Peptidy a ich využitie

Číslo patentu: E 16074

Dátum: 28.01.2008

Autor: O'neil Deborah

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa vzťahuje k peptidom a ich využitiu na liečbu hubových infekcií.0002 Systémové hubové ochorenia (systémové mykózy) sú vo všeobecnosti chronické ochorenia pomaly spôsobované oportunistickými hubami, ktoré nemusia byť normálne patogéne, ale predstavujú pre náchylných pacientov značné ohrozenie. Náchylnými pacientmi sú pacienti s primárnymi (dedičnými) imunodeficienciami, pacienti, ktorí sú hospitalizovani alebo tí, ktori dlhodobo žijú s imanentnými chirurgickými zariadeniami (napr. katétre,Hickmanove a centrálne), tí ktorí podstupujú invazívne chirurgické operácie a ti so sekundárnymi imunodeficienciami ktoré sú výsledkom HIV infekcie, imunoablatívnej chemoterapie alebo ionizujúceho ožarovania, užívania kortiskosteroidov alebo iných liekov potláčajúcimi imunitu, pacienti s predĺženým vystavením antimikrobiálnym Iátkam atď.0003 Život ohrozujúce systémové hubové infekcie sú také, vrámci ktorých patogénne organizmy napádajú krvný obeh, plúca alebo iné sliznice pečeň a imunitné oblasti ako sú lymfatické žľazy a slezina. Diagnóza špeciñckých hubových ochorení môže byť uskutočnené izolovanim danej huby zo spúta, moču, krvi alebo kostnej drene alebo pri rozšírených typoch dôkazmi prenikania do tkaniva. Povrchové hubové infekcie sú vo všeobecnosti zapríčinené dermatofytmi, ktoré prenikajú do vonkajších vrstiev kože, vlasov alebo nechtov. Infekcie môžu spôsobiť mierny zápal a zapríčiniť striedajúce sa podràždenie a úľavu postupne sa rozširujúcej, vystupujúcej rany. Kvasinky a plesne vo všeobecnosti nespôsobujú systémové infekcie zdravých jedincov, iba jedincov s poškodenou imunitou, avšak zdraví jedinci môžu trpieť povrchovými infekciami. Kvasinkové infekcie, vrátane orálnej kandidózy, sú zvyčajne obmedzené na kožu a sliznice, aj keď kvasinkové infekcie môžu byť tiež systémové. Infekcie sa často objavia ako erytematózne, často svrbivé, exsudatívne oblasti v podpaží, pupku,slabinách, medzi prstami na nohách a medzi prstami na rukách. Orálna kandidóza zahŕňa zapálený jazyk alebo ústnu pleseň a prejavuje sa ako bielymi oblasťami exsudátu, zatiaľ čo chronická mukokutánna kandidóza je charakterizovaná červenými, pľuzgierovitými,chrastavými a zhrubnutými rankami na čele alebo na nose. Druhy C. albicans môžu zapríčiniť povrchové infekcie vaginálnej dutiny zdravých jedincov a v skutočnosti až tri štvrtiny všetkých žien zažijú počas života aspoň jednu epizódu vaginálnej kandidózy, Väčšina týchto žien zažíva nepravidelné výskyty a dobre reagujú na liečbu liekmi, avšak u niektorých sa infekcia vracia a pretrváva a nereagujú na liečbu liekmi.0004 Možnosti liečby infekcii ku ktorým prispievajú alebo ich zapríčiňujú huby (vrátane kvasiniek) sú značne obmedzené a existuje naliehavá potreba nájdenia nových druhov liečby,ktoré inhibujú alebo zabíjajú takéto organizmy.0005 V našej súbežne prihláške W 0 2006/018652 opisujeme identifikáciu peptidov, ktoré sa môžu použiť na liečbu mikrobiálnych infekcií, zvlášť dermatofytických infekcií ako je onychomykóza. Pre peptidy, ktoré sú v nej opísané, sa antimikrobiálna aktivita týkala veľkýchkatiónových peptidov zahŕňajúcich 28 až 200 alebo viac základných aminokyselín. Ďalšie peptidy vykazujúce protihubovú aktivitu sú zverejnené v US 2004/229801, 0006 EP 0149254 a v Park et, al. (2003), Biochemica et Biophysica Acta 1645 172-182.0007 Zverejnený vynález je založený čiastočne na objave, že menšie peptidy s 5 a 15 arginínovými zvyškami sú vysoko fungicidálne, a sú preto účinné v liečbe určitých hubových infekcií, zvlášť systémových plesňových a kvasinkových infekcií. Bez obmedzovania sa teóriou sa predpokladá, že peptidy môžu vstúpiť do negatívne nabitej cytoplazmickej membrány huby, čo vedie k Iýze bunky a/alebo k rozloženiu integrity membrány a eventuálne k mikrobiálnej smrti.0008 Podla prvého aspektu vynález poskytuje Iineárny peptid na použitie v liečbe hubovej infekcie, pričom peptid pozostáva zo sekvencie 9 až 15 aminokyselín, pričom všetky aminokyseliny v danej sekvencii sú arginíny, ktoré podstúpili 0, 1 alebo 2 substitúcie amino sekvencie.0009 Tak ako sa používa tu, výraz v podstate je relatívnym modiñkátorom, ktorý by mal odkazovať na dovolenú variáciu z charakteristiky, ktorá je modiñkovaná. Konkrétne veta v podstate všetky aminokyselín vdanej sekvencii 9 až 15 aminokyselín sú rovnaké znamená, že buď všetky, alebo vysoký podiel aminokyselín vsekvencii je identický. Za vysoký podiel sa považujú 1 alebo 2 substitúcie vsekvencii. Peptidy na použitie podľa vynálezu sú zvýhodnené oproti zodpovedajúcim peptidom s 15 zvyškami aminokyselín, keďže tieto peptidy nemajú pridružené problémy so syntézou a bunkovou toxicitou.0010 Vuprednostňovanom aspekte peptidy na použitie vo vynáleze pozostávajú zo sekvencie 9 až 15, napríklad 11 až 15, základných aminokyselín, pričom všetky aminokyseliny vdanej sekvencii aminokyselín sú arginíny. uprednostňuje sa, aby peptid na použitie vo vynáleze pozostával zo sekvencie 9 až 13, napríklad 11 až 13, základných aminokyselín,pričom všetky aminokyseliny v danej sekvencie sú arginíny.0011 Preto zverejnený vynález poskytuje peptid, pozostávajúci zaminokyselinovej sekvencie podľa vzorca (l)pričom Xje arginin a n je celé číslo medzi 5 a 15, na použitie v liečbe hubovej infekcie.0012 V peptide na použitie vo vynáleze môže byť n medzi 9 a 15, napr. 9, 10, 11, 12, 13, 14 alebo 15. Vuprednostňovanom peptide podľa vynálezu je n celé číslo medzi 11 a 15,napríklad medzi 11 a 14. uprednostňuje sa, aby n bolo 13 alebo 14. Najviac sa uprednostňuje, aby n bolo 13.0013 Valtematívne uprednostňovanom peptide na použitie vo vynáleze je n celé číslo medzi 9 a 13, napríklad medzi 11 a 13. uprednostňuje sa, aby bolo n medzi 9 a 11.0014 V peptide so vzorcom (l) môže X byť D- alebo L- aminokyselinou.0015 V uprednostňovanom aspekte vynález poskytuje Iineámy peptid pozostávajúci z aminokyselín podľa vzorca (I) na použitie v liečbe hubovej infekcie.0016 Zverejnenie tiež zahŕňa známe izoméry (štrukturálne, stereoą kontirmačné a konfiguračné) aštrukturálne analógy vyššie uvedených aminokyselín, vrátane peptidomimetik, atých, čo boli modifikované, buď prirodzene (napr. posttranslačná modiñkácia) alebo chemicky, vrátane ale neobmedzujúc sa na fosforyláciu, glykozyláciu,sulfonyláciu a/alebo hydroxyláciu).0017 Okrem toho môže byt aminokyselinová sekvencia peptidu modifikované tak, aby bol jej výsledkom variant peptidu, ktorý zahŕňa substitúciu aspoň jedného (napríklad jedného alebo dvoch) zvyšku aminokyseliny v peptide za iný zvyšok aminokyseliny vrátane substitúcií, ktoré využívajú viac D ako L formu, pričom variant si zachováva nejakú (typicky aspoň 10) alebo akúkoľvek biologickú aktivitu zodpovedajúceho ne-variantového peptidu. vynález tak poskytuje variant peptidu, vktorom sú jeden alebo dva zvyšky arginínu podľa vzorca (I) nahradené jedným alebo viacerými zvyškami iných rezíduí, napríklad základných zvyškov,ako je histidln.0018 Výraz peptidŤtak ako sa používa tu vo všeobecnosti označuje pluralitu zvyškovaminokyselín, ktoré sú spojené peptidovými väzbami. Používa sa zameniteľne a znamená to isté ako polypeptid a proteín.0019 Peptidy na použitie podľa vynálezu sú vo všeobecnosti syntetickými peptidmi. Peptidy môžu byť izolovanými, vyčistenými peptidmi alebo ich variantmi, ktoré môžu byť syntetizované in vitro, napríklad metódou syntetízácie so solídnou fázou, enzýmami-katalyzovanou syntézou peptidou alebo s pomocou technológie rekombinantnej DNA.0020 Peptidy na použitie podľa vynálezu môžu existovať v rôznych podobách ako sú napríklad voľné kyseliny, voľné bázy, estery a iné proliečivá, soli a tautoméry a vynález zahŕňa všetky rôzne formy peptidov. Preto vynález zahŕňa aj soľ alebo proliečivo peptidu.0021 Peptid môže byt podávaný v podobe farrnaceuticky akceptovateľnej soli. Zverejnenie teda zahŕňa farmaceuticky akceptovateľné soli peptidu na použitie podľa vynálezu, pričom materská zlúčenina je modifikované vyrobenlm jej bázových alebo kyselinových soli, napríklad konvenčných netoxických solí alebo kvartérnych hliníkových solí, ktoré sú vytvorené napr. z anorganických a organických kyselín a báz. Príklady takýchto kyselinových prídavných solí zahŕňajú acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát,gáfor, gáforsulfonát cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát,glukoheptanoát, gIycerofosfát,hemisuIfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid,hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, Iaktát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2 naftalénesulfonát, nikotinát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát,pivalát, propionát, sukcínát, tartrát, tiocyanát, tosylát a undekanoát. Bázové soli vrátane 3amoniakových solí, solí alkalických kovov, ako sú sodíkové a draslíkové soli, soli kovových alkalických zemin, ako sú vápnikové a horčíkové soli, solí zorganickými bázami, ako sú dicyklohexylaminové soli, N-metyl-D-glutamin a soli s aminokyselinami, ako je arginín, Iysín a tak ďalej. Taktiež základné dusik obsahujúce skupiny môžu byť kvatemizované stakými látkami, ako sú nižšie alkyiové halogenidy, ako sú metyl, etyl, propyl a butyl chlorid, bromidy ajodidy dialkylsulfáty, ako sú dimetyl, dietyl, dibutyl adiamyl sulfáty, halogenidy sdlhými reťazcami, ako sú decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy ajoididy aralkyl halogenidy, ako sú benzyl a fenetyl bromidy a iné.0022 Soli karboxylových skupín peptidu alebo peptidového variantu môžu byť pripravené zvyčajným spôsobom, a to kontaktovaním peptidu sjedným alebo viacerými ekvivalentmi požadovaných báz, ako je napríklad kovová hydroxidová báza, napr. hydroxid sodný kovový karbonát alebo dikarbonát, ako je napríklad uhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan sodný alebo amínové bázy, ako je napriklad trietylamín, trietanolamín a podobne.0023 Ďalší aspekt zverejnenia poskytuje farmaceutickú kompoziciu obsahujúcu farmaceuticky účinné množstvo peptidu podľa vynálezu.0024 Kompozícia tiež zahŕňa farmaceuticky akceptovateľný nosič, pomocnú látku alebo zrieďovadlo. Výraz farmaceuticky akceptovateľné sa tu používa na odkazovanie na tie zlúčeniny, materiály, kompozlcie a/alebo podoby dávkovania, ktoré sú, vrámci záberu primeraného medicínskeho posúdenia, vhodné na použitie v kontakte s ľudskými tkanivami alebo, čo môže tiež prípadom, tkanivami živočíchov bez nadmernej toxicity, podráždenia,alergickej reakcie alebo iných problémov alebo komplikácii, zodpovedajúc primeranému pomeru rizika/úžitku.0025 Na dosiahnutie želaných účinkov peptid, jeho variant alebo ich kombinácia môže byť podávaný vjednej alebo v rozdelených dávkach, napríklad od aspoň okolo 0,01 mg/kg do aspoň okolo 500 až 750 mg/kg. od aspoň okolo 0,01 mg/kg do aspoň okolo 300 až 500 mg/kg,od aspoň okolo 0,1 mg/kg do aspoň okolo 100 až 300 mg/kg alebo od aspoň okolo 1 mg/kg doaspoň okolo 50 až 100 mg/kg telesnej váhy alebo od aspoň okolo 1 mg/kg do aspoň okolo 20 mg/kg telesnej váhy, aj keď aj iné dávky môžu viesť k priaznivým výsledkom.0026 Na prípravu kompozlcie sú peptidy, syntetizované alebo získané inak, vyčistené tak ako je nutné alebo žiaduce a lyoñlizované a stabilizované. Peptid môže byť potom prispôsobený na vhodnú koncentráciu a môže byť aj skombinovaný s inými látkami.0027 Preto jedna alebo viacero vhodných foriem dávkovaclch jednotiek obsahujúcich peptidy podľa vynálezu môžu byť podané rôznymi spôsobmi vrátane orálneho, topického,parenterálneho (vrátane subkutánneho, intravenózneho, intramuskulárneho a intraperitoneálneho), vaginálneo, rektálneho, dermálneho, transdermálneho,intratorakálneho, intrapulmonárneho a intranasálneho (respiračného) podania.0028 Keď sú terapeutické peptidy pripravené na orálne podanie sú vo všeobecnosti skombinované sfarmaceuticky akceptovateľným nosičom, zrieďovadlom alebo pomocnou

MPK / Značky

MPK: A61K 38/08, A61K 38/06, A61K 38/10

Značky: peptidy, využitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/41-e16074-peptidy-a-ich-vyuzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Peptidy a ich využitie</a>

Podobne patenty