Použitie deferiprónu a spôsoby liečby a/alebo prevencie Fridreichovej ataxie spôsobenej intracelulárnou poruchou metabolizmu železa

Číslo patentu: E 15909

Dátum: 21.02.2007

Autori: Munnich Arnold, Cabantchik Ioav, Spino Michael

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetný vynález sa týka spôsobov liečby alebo prevencie ochorení spojených s intracelulárnou poruchou metabolizmu železa a konkrétnejšie neurodegeneratívnych ochorení ako je Friedreichova ataxia v neprítomnosti všeobecného preťaženia železom. Konkrétnejšie sa vynález týka podania chelátorov železa aktuálne používaných na liečbu preťaženia železom, u ktorých bola preukázaná schopnosť bezpečne odstrániť prebytočné železo z mitochondrií buniek, aby sa minimalizovalo intracelulárnym a intramitochondriálnym železom indukované poškodenie a subcelulárne poškodenie, vrátane príslušných chelátorov železa deferiprónu a deferasiroxu.0002 Friedreichova ataxia je degeneratívne ochorenie s autozomálnou recesívnou dedičnosťou, kde hlavné poškodenie zahrňuje progresívnu končatinovú ataxiu a ataxiu chôdze, arellexiu a pyramidové príznaky na dolných končatinách a hypertrotickú kardiomyopatiu. Prvýkrát bola opísaná na v roku 1863 Nikolausom Friedreichom, profesorom medicíny v Heidelbergu v Nemecku, kedy prezentoval šesť pacientov z dvoch rodín (Friedreich N. Ueber degenerative atrophie der spinalen Hinterstränge. Virchows Arch path Anat 186326391-419, 433-59, and 1863271-26 in Pearce JM. Friedreichs ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 May 75688). lncidencia sa uvádza približne 1 na 30,000 živo narodených jedincov, predovšetkým v kaukazských populáciách (Delatycki a spol. Friedreich ataxia an overview. J Med Genet 2000 37 1-8 a Delatycki a spol. Friedreich ataxia from genes to therapies Most cases are caused by a single mutation, paving the way for therapeutic advances for this fatal disease. Med. J. Aust. 2005, Vol. 182 (9)439).0003 Friedreichova ataxia je spôsobená mutáciou génovej oblasti na chromozóme 9 q 13 (Chamberlain a spol. Mapping of mutation causingFriedreichs ataxia to human chromosome 9. Nature 1988 334 248-50). Gén frataxínu kóduje 210 aminokyselinow proteín neznámej funkcie mutácia je nestabilná expanzia GAA repetície v prvom intróne zdedenom od oboch rodičov(Campuzano a spol. Friedreichs ataxia autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science 19962711423-7). Friedreichova ataxia je dôsledkom nedostatku, ale nie absolútnej absencie frataxlnu v bunkách mozgu. nervov, srdca a pankreasu (Becker a Richardson. Frataxín its role in iron metabolism and the pathogenesis of Friedreichs ataxia. Int J Biochem Cell Biol. 2001 Jan 331-10). K smrti dochádza približne 36 rokov od prepuknutia ochorenia a je dôsledkom najmä hypertrofickej kardiomyopatie(Voncken a spol. Friedreich ataxia-update on pathogenesis and possible therapies. Neurogenetics 2004 5 1-8).0004 Histopatologické štúdie a štúdie zobrazenia magnetickou rezonanciou(MRI) ukázali, že železo sa hromadí v srdcovom svale, spinocerebelárnych dráhach (nuclei dentati) a v mieche pacientov s Friedreichovou ataxiou. Pri nedostatku frataxínu je deñcit železo-sírnych proteínových zhlukov, čo vedie k hromadeniu Iabilného železa, ktoré spôsobuje oxidačné poškodenie spinocerebelámych traktov, miechy a srdcového svalu (Rotig a spol. Aconitase and mitochondrial iron-sulphur protein deficiency in Friedreich ataxia. Nat Genet 199717215-7 Delatycki a spoI. Direct evidence that mitochondrial iron accumulation occurs in Friedreich ataxia. Ann Neurol 199945673-5). Idebenon, analóg chinónu s krátkym reťazcom, pôsobiaci ako silný vychytávač voľných radikálov, chráni srdcový sval pred poškodením voľnými radikálmi, ale nedokáže zlepšiť alebo dokonca stabilizovať ataxiu a ďalšie neurologické príznaky. (Rustin a spol. Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreichs ataxia a preliminary study. Lancet 1999354477-9).0005 V prípade nadbytku železa, ako u pacientov s talasémiou závislých od transfúzil, sa železo akumuluje v celom tele a poškodenie pečene, srdca a endokrinných žliaz sa začne prejavovať v druhej alebo tretej dekáde života. Týmto pacientom sú podávané chelátory železa na zníženie celkovej telesnej záťaže železom a pokiaľ je to možné na ovplyvnenie účinku na konkrétne orgány. ako sú pečeň a srdce (Rund and Rachmilewitz. B-thalassemla. NewEngl J Med 2005 353 1135-46). Pacienti sú monitorovaní na posúdenie hladiny železa v tele periodickým meraním sérových koncentrácii feritínu a stanovením koncentrácii železa v pečení po biopsii, MRI alebo SQUID hodnotení. Sérové koncentrácie feritínu sú typicky viac ako 1000 mcg/I a pečeňové koncentrácie železa typicky 7 mg/g suchej váhy pečene.0006 V poslednej dekáde sa ukázali ako užitočné v klinickej praxi 2 chelátory a treti bol aktuálne predložený regulačným agentúram po celom svete na udelenie licencie (Hershko a spol. lron Overload and Chelation. Hematology,2005 10 Supplement 1 171-173). Desferioxamin je silný chelátor železa, ktorý nie je primerane vstrebávaný po perorálnom podaní a teda musi byt podávaný parenterálne. Znižuje celkové telesné železo, ako je hodnotené znížením ako sérových koncentrácii feritínu a hepatálnych koncentrácii železa a tiež srdcového železa. Deferiprón je perorálne absorbovaný chelátor železa a tiež znižuje celkové telesné železo podľa hodnotenia rovnakých parametrov. Navyše má preferenčné účinky na zníženie železa v srdci. Tretí chelátor železa,deferasirox, sa tiež vstrebáva perorálne, vykazuje klinické výhody v podmienkach preťaženia železom a bol nedávno schválený pre udelenie licencie v US.0007 Tento obrázok je v kontraste s Friedreichovou ataxiou, kde celková telesná záťaž železom nie je merateľne zvýšená. Sérové koncentrácie feritínu sú typicky 100 mcg/I a pečeňové koncentrácie železa sú normálne. Teda zatial čo pacienti môžu mať mitochondriálnym železom indukované bunkové poškodenia, nie je celkové preťaženie tkanív železom. Vzhľadom na to, že železo je zásadným komponentom mnohých biochemických procesov, existuje obava, že podanie chelátora železa v podmienkach nepreťaženia železom môže viezť k vážnej toxicite. Avšak Porterov index (Porter. A risk-beneñt assessment of iron-chelation therapy. Drug Saf. 1997 17 407-21) bol navrhnutý ako návod na minimalizáciu desferioxamínovej toxicity u transfundovaných pacientov s talasémiou pomocou indexácie dávky desferioxamínu k sérovej koncentrácii feritínu ako meranie stupňa preťaženia železom. Znížená dávka alebo prerušenie použitia desferioxamínu sú odporúčané, ak dôjde k poklesu sérovej koncentrácie feritínu. Často poklessérovej koncentrácie feritínu pod 500 mcg/I vedie k prerušeniu chelačnej liečby. Takíto pacienti sú stále preťažení železom v porovnaní so zdravou populáciou alebo s tými s Friedreichovou ataxiou, ale stupeň zaťaženia nie je dostatočne zvýšený, aby bolo odôvodnené riziko chelačnej liečby. Takáto obava je dôvodom prečo niektori spochybnili koncept použitia chelátorov železa u Friedreichovej ataxie alebo iných bunkových porúch metabolizmu železa v neprítomnosti celkového preťaženia železom. (Wilson a spol. Normal serum iron and ferritin concentrations in patients with Friedreichs ataxia. Ann Neurol. 1998 44132-4.).0008 Najskôr sa zdalo, že železo hrá kľúčovú úlohu v rozvoji symptomatológie Friedreichovej ataxie a že jeho odstránenie z mitochondrií môže zlepšiť situáciu. Avšak so zvyšujúcimi sa poznatkami o ochorení a molekulárnej biológii tento pohľad bol zavrhnutý a bola vyslovená významná pochybnosť, že chelátor železa poskytuje priaznivý výsledok, vzhľadom na nedostatok dôkazov o preferenčnom účinku na mitochondrie (Delatycki a spol. Friedreich ataxia from genes to therapies Med J Australia. 2005 182439) Sturm a spol. Friedrieichs Ataxia, No change in Mitochondrial Labile Iron to Human Lymphoblasts and Fibroblasts J BioI Chem. 2005 28026701-8). To znamená, že ak bolo odstránené železo nielen z mitochondrií, ale taktiež z cytosolu, očakávala by sa interferencia s kľúčovými prvkami látkovej výmeny,sekundárne k funkčne strate železa, čím sa liečba stáva toxickou namiesto prospešnej.0009 Naozaj boli prezentované dôkazy, že chelátor železa desferioxamin bol škodlivý pre dýchaci reťazec, tým že premiestňuje železo z membrán a zvyšuje oxidačný stres a poškodenie dýchacieho reťazca in vitro (Rustin a spol. Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreichs ataxia a preliminary study. Lancet. 1999 7 3542477-9). Bolo predvídateľné, že látka, ktora odstraňuje železo z tela u pacientov bez preťaženia železom, môže pôsobiť toxicky.0010 Navyše, po získaní viac informácií o genetike ochorenia, bolivytvorené zvieracie modely Friedreichovej ataxie vnesením delécie génu pre

MPK / Značky

MPK: A61K 31/195, A61K 31/4196, A61K 31/4412

Značky: fridreichovej, deferiprónu, poruchou, metabolizmu, spôsobenej, spôsoby, použitie, železa, ataxie, liečby, intracelulárnou, prevencie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/41-e15909-pouzitie-deferipronu-a-sposoby-liecby-a-alebo-prevencie-fridreichovej-ataxie-sposobenej-intracelularnou-poruchou-metabolizmu-zeleza.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie deferiprónu a spôsoby liečby a/alebo prevencie Fridreichovej ataxie spôsobenej intracelulárnou poruchou metabolizmu železa</a>

Podobne patenty