Indoly a ich terapeutické použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka skupiny indolových zlúčenín, ktoré sú ligandami CRTH 2 receptoru (Qhemoatraktantová Beceptor-homológna molekula exprimovaná na I Eomocných (Helper) bunkách typu 2), a ich použitia pri liečení ochorení reagujúcich na úpravu aktivity CRTH 2 receptoru, principiálne ochorenia, ktoré majú významnú zápalovú zložku. Vynález sa tiež týka nových členov skupiny Iigandov a farmaceutických prostriedkov, v ktorých sú obsiahnuté.0002 Je známe, že žírne bunky hrajú dôležitú úlohu v alergických a imunitných reakciách pomocou uvolňovania mnohých mediátorov, ako je histamín,leukotriény, cytokíny, prostaglandín D 2 atd. (Boyce Allergy Asthma Proc., 2004,25, 27-30). Prostaglandín D 2 (P 602) je hlavný metabolit vyrobený pôsobením cykloxygenázy na arachidonovú kyselinu žírnymi bunkami v reakcií na pôsobenie alergénu (Lewis a kol. J. lmmunol., 1982, 129, 1627-1631). Bolo preukázané, že produkcia PGDz je zvýšená u pacientov so systémovou mastocytózou(Roberts N, Engl. J. Med., 1980, 303, 1400-1404), alergickou rinitídou (Naclerio a kol. Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128, 597-602 Brown a kol. Arch. Otolarynol. Head Neck Surg., 1987, 113, 179-183 Lebel a kol. J. Allergy Clin. lmmunol., 1988, 82, 869-877), bronchiálnou astmou (Murray a kol. N. Engl. J. Med.,1986, 315, 800-804 Liu a kol. Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142, 126-132 Wenzel a kol. J. Allergy Clin. lmmunol., 1991, 87, 540-548) a žihlavkou (Heavey a kol. J. Allergy Clin. lmmunol., 1986, 78, 458-461). PGD sprostredkováva svoj účinok prostredníctvom dvoch receptorov, receptoru PGD (alebo DP) (Boie a kol. J. Biol. Chem., 1995, 270, 18910-18916) a chemoatraktantovej receptor-homológnej molekuly exprimovanej na Th 2 (alebo CRTH 2) (Nagata a kol. J. lmmunol., 1999, 162, 1278-1289 Powell Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003, 69, 179-185). Preto bolo navrhnuté, že činldlá, ktoré antagonizujú účinky PGD na jeho receptoroch, môžu mat prospešné účinky u mnohých stavov ochorení.0003 Bolo preukázané, že CRTH 2 receptor je exprimovaný na typoch buniek spojených salergickým zápalom, ako sú bazofily, eozínoñly a imunitné pomocné bunky Th 2-typu (Hirai a kol., J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261). Bolo preukázané, že CRTH 2 receptor sprostredkováva PGDz-sprostredkovanú migráciu buniek u týchto typov buniek (Hirai a kol. J. Exp. Med., 2001, 193, 255261) a tiež hrá zásadnú úlohu pri získavaní neutrolilových a eozínofrlových buniek v modeli kontaktnej dermatitídy (Takeshita a kol. Int. Immunol., 2004, 16,947-959). Bolo preukázané, že ramatroban 3 R)-3-(4-fluórfenyl)suIfonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-9 H-karbazol-9-propánová kyselina), duálny antagonísta CRTH 2 a tromboxánového A 2 receptoru, zoslabuje tieto reakcie (Sugimoto a kol. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305, 347-352 Takeshita a kol. tamtíež). Potenciál PGD ako pre zvýšenie alergického zápalu, tak pre vyvolanie zápalovej reakcie bol preukázaný u myší a potkanov. Transgénne myši nadmerne exprimujúce PGD syntázy vykazujú zvýšenú píúcnu eozinofíliu a zvýšené množstvá Th 2 cytokinov vreakcii na pôsobenie alergénu (Fujitani a kol., J. Immunol., 2002, 168, 443-449). Navyše exogénne podávané CRTH 2 agonisty zvyšujú alergickú reakciu u senzibilizovaných myší (Spik a kol. J. Immunol., 2005, 174, 3703-3708). U potkanov exogénne aplikované CRTH 2 agonisty spôsobujú pľúcnu eozinofiliu, ale DP agonista (BW 245 G) alebo TP agonista (I-BOP) nevykázali žiadny účinok (Shirashi a kol. J. Pharmacol. Exp Ther., 2005, 312, 954-960). Tieto pozorovania ukazujú, že CRTH 2 antagonisty môžu mať cenné vlastnosti pri liečení ochorení sprostredkovaných PGD.0004 Navyše k Ramatrobanu bolo opísaných mnoho ďalších CRTH 2 antagonistov. Príklady zahrňujú indoloctové kyseliny (VVO 2008/012511 W 02007/065684 WO 2007/045867 W 02006/034419 WO 2005/094816 WO 2005/044260 WO 2005/0401 14 WO 2005/0401 1 2 GB 240731 8 W 02005/019171 WO 2004/106302 WO 2004/078719 WO 2004/007451 WO 2003/101981 WO 2003/101961 WO 20031097598 WO 2003/097042 WO 2003/066047 WO 2003/066046 WO 2003/022813), indolizinoctové kyseliny0005 WO 2006/095183 opisuje zlúčeniny použiteľné na liečenie zápalových porúch vrátane astmy, prostredníctvom úpravy aktivity CRTH 2 receptoru. Jedna opísaná zlúčenina je (5-fluór-2-metyI-3-1-(fenylsulfonyl)pyrol-2-ylmetyIindol-1 yljoctová kyselina.0006 Podľa jedného aspektu predkladaného vynálezu nové zlúčeniny majú vzorec IX je -soz- alebo -S 02 NR 3-, kde väzba označená hviezdičkou je pripojená k ArlR 1 je vodík, fluór, chlór, CN alebo CF 3 R 2 je vodik, fluór alebo chlór R 3 je vodík, C 1-C 3 alkyl alebo C 3-C 7 cykloalkylAr je 5- alebo 6-členná heteroarylová skupina vybraná z furanylu, tienylu, oxazolylu, tiazolylu, imidazolylu, pyrazolylu, izoxazolylu, izotiazolylu, pyridinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu a pyrazinylu, kde fenylové alebo heteroarylové skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viac substituentmi nezávisle vybraný EP 2 327 693 34167 IHmi z fluóru. chlóru, CN, 03-07 cykloalkylu, -O(C 1-C 4 alkylu) alebo 01-05 alkylu s tým, že posledné dve menované skupiny sú prípadne substituované jednýmalebo viac atómami fluóruArz je 5- alebo 6-členná heteroarylová skupina vybraná z pyrolylu, furanylu, tienylu, oxazo|ylu, tiazolylu, imidazolylu, pyrazolylu, izoxazolylu, izotiazolylu, pyridinylu, pyridazinylu, pyrimidinylu a pyrazinylu, kde fenylové alebo heteroarylové skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viac substituentami nezávisle vybranými z fluóru. chlóru, CN, C 3-C 7 cykloalkylu, -O(C 1-C 4 alkylu) alebo C 1-C 5 alkylu stým, že posledne dve menované skupiny sú prípadne substituovanéjedným alebo viac atómami fluóru.0007 Zlúčeniny (l), ktorých sa týka vynález, sú antagonisty CRTH 2 receptoru, ale tiež môžu mať prospešné účinky na ďalšie prostanoidné receptory, akoje PGDg receptor alebo tromboxánový A 2 receptor.0008 Zlúčeniny vzorca (l) vyššie môžu byť pripravené alebo získané vo forme solí a v niektorých prípadoch ako N-oxidy, hydráty a ich solváty. Akýkoľvek odkaz v tomto dokumente, vrátane nárokov v tomto dokumente, na zlúčeninu podľa tohto vynálezu, zlúčeniny, ktorých sa týka vynález alebo zlúčeníny vzorca (I) a podobne, zahrňujú odkaz na soli, najmä farmaceuticky prijateľné soli, N-oxidy, hydráty a solváty takýchto zlúčenín.0009 Vynález tiež zahrňuje (i) použitie zlúčeniny, ktorej sa týka vynález, na výrobu lieku na použitie pri liečení stavov reagujúcich na úpravu aktivity CRTH 2 receptoru a (ii) spôsob liečenia stavov reagujúcich na úpravu aktivity CRTH 2 receptoru zahrňujúceho podávanie účinného množstva zlúčeniny, ktorej sa týka vynález, pacientovi, ktorý trpí takýmto ochorením.0010 Príklady stavov reagujúcich na úpravu aktivity CRTH 2 receptoru zahrňujú astmu, rinitídu, syndróm alergických dýchacích ciest, alergickú rinobronchitídu, bronchitídu, chronickú obštrukčnú pulmonálnu chorobu (COPD), nosnú polypózu, sarkoidózu, farmárske pľúca, fibroidné pľúca, cystickú ñbrózu, chronický kašeľ, konjunktivitídu, atopickú dermatitídu, EP 2 327 693 34167/H

MPK / Značky

MPK: C07D 403/12, C07D 403/06, C07D 409/14, A61K 31/404, C07D 209/04, C07D 401/06, C07D 409/06, C07D 417/06

Značky: použitie, terapeutické, indoly

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/41-e12055-indoly-a-ich-terapeuticke-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Indoly a ich terapeutické použitie</a>

Podobne patenty