1-(2,3-dimetyl-fenyl)-etyl-1,3-dihydro-imidazol-2-tión ako alfa 2A agonista bez sedatívneho účinku

Číslo patentu: E 2047

Dátum: 20.08.2004

Autori: Donello John, Gil Daniel, Heidelbaugh Todd, Chow Ken

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa všeobecne týka molekulárnej medicíny a predovšetkým a -2 adrenergných agonistov, ktoré sú pri porovnani s a -1 adrenergným receptorom vysoko selektívne pre d -2 adrenerqný receptor.0002 Možno uviesť mnohé ochorenia, podmienené poruchami sympatikového nervového systému, vrátane rôznych ochorení spojených so stresom. Ochorenia zvýšenej aktivity sympatikového nervového systému zahrňujú, bez obmedzenia, senzorickú hypersenzitivitu ako je senzorická hypersenzitivita spojená s fibromyalgiou alebo bolesť hlavy ako je migréna gastrointestinálne ochorenia ako je syndróm podráždeného čreva a dyspepsia dermatologické stavy ako je psoriáza poruchy periférnej vazokonstrikcie vrátane Raynaudovho syndrómu a skleroderma záchvat paniky metabolické poruchy ako je diabetes 2. typu, inzulínová rezistencia a obezita poruchy kontrakcie svalov vrátane porúch kontrakcie kostrových svalov,poruchy kontrakcie hladkých svalov, kŕčovitosť a poruchy kontrakcie svalov spojené s tonusom a bolesťou hlavy poruchy správania ako prejedanie a závislosť na liekoch a sexuálne dysfunkcie.0003 Hoci sa ukázalo, že a -2 adrenergni agonisti sú nádejnými látkami na liečenie symptómov sprevádzajúcich ochorenia zvýšenej aktivity sympatikového nervového systému, použitie týchto d -2 adrenergných agonistov môže byť neuspokojivé V dôsledku sprievodných sedatívnych účinkov. Tento istý problém obmedzuje účinné liečenie d -2 adrenergným agonistom iných stavov, vrátane neurologických ochorení, očných ochorení a chronickej bolesti. Existuje preto potreba nových, účinných, a-2 adrenergných agonistov, ako liekov bez sedatívneho účinku. Predkladaný vynálezspĺňa tieto potreby a poskytuje s tým spojené výhody.Podstata gggálezu 0004 Predkladaný vynález poskytuje a-2 A/a-lA selektívnehoalebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, stereoizomér alebo racemickú zmes. Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompoziciu, ktorá obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinne množstvo u-2 A/u -lA selektívneho agonistu vzorca(Štruktúra l), alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, stereoizomér alebo racemickú zmes.Obrázok 2 je Zlúčenina 2, ktorá je lepšia ako brimonidin v schopnosti zmierniť sulprostonom indukovanú hypersenzitivitu na dotyk. Dávkovo závislé antihypertenzivne a sedatívne účinky štyroch a-agonistov boli porovnávané na modeli sulprostonom indukovanej1.9. Brimonidin. Horný pravý panel 1.9. Dexmeditomidin. Dolný ľavý panel Orálne podaná zlúčenina 1. Dolný pravý panel I.P. Zlúčenina 2. Bolo Vypočítané skóre priemernej celkovej citlivosti a štandardná chyba priemeru (pozri plná čiara a plné symboly, ľavá os). Relatívna pohybová aktivita V porovnaní so zvieratami, ktoré dostávali placebo, bola vyjadrená percentuálne, a percento sedatívneho účinku bolo vypočítané ako 100 mínus percento pohybovej aktivity (pozri prerušovanú čiaru a otvorené symboly, pravá os).0006 Adrenergné receptory sprostredkujú fyziologickú odpoveď na pôsobenie katecholamínov, noradrenalínu a adrenalínu, a patria do superrodiny receptorov spojených s (3 proteinmi, ktoré majú sedem transmembránových domén. Tieto receptory sú farmakologicky rozdelené na d-1, a-2 a B-adrenergné receptorové typy, ktoré sa zúčastňujú rôznych fyziologických funkcií, vrátane funkcií kardiovaskulárneho a nervového systému. d -adrenergné receptory prenášajú exitačné a inhibičné funkcie a -1 adrenergné receptory sú typické exitačné postsynaptické receptory, ktoré všeobecne sprostredkujú odpovede efektorového orgánu, kým a -2 adrenergné receptory sú lokalizované postsynapticky, kde inhibujú uvoľňovanie neurotransmiterov. Agonisti a -2 adrenergných receptorov sa bežne používajú pri liečení hypertenzie, glaukómu, zvýšeného svalového tonusu a poruchách chýbania pozornosti, pri potláčaní príznakov po vysadení opiátov, ako doplnok celkovej anestézy a pri liečbe bolesti pri rakovine.0007 Na základe farmakologických a molekulových vlastností sú v súčasnosti a-2 adrenergné receptory klasifikovane na tri podtypy a-2 A/D (a-2 A u ľudí a d-2 D u potkana) d 2 B a a-2 C Bylund. a spol., Pharmacol. Rev. 46 l 2 l-136 (1994) a Hein a Kobilka,Neuropharmacol. 342357-366 (1995. d-2 A a d -2 B podtypy môžuregulovať kontrakcie arterií v niektorých vaskulàrnych riečiskách a a-2 A a a~ 2 C podtypy sprostredkujú spätnoväzobnú inhibiciu uvoľnenia noradrenalínu zo zakončeni sympatikových nervov. a-2 A podtyp tiež sprostredkuje mnohé centrálne účinky a -2 adrenergných agonistovS. Karger Pub 1 ishers Inc. Farmington, CT (1991. 0008 Ako je tu uvedené, funkčná selektivita a~ 2 A/q(A niekoľkýcha -2 agonistov bola testovaná in vitro na bunkovej úrovni. Príklad 1 popisuje prípravu a-2 adrenergného agonistu )-(S)-4-1-(2,3 dimetyl-fenyl)-etyl-1,3-dihydro-imidazol-2-tion) 2 ()-(S)-4-1(2,3-dimetyl-fenyl)-etyl-1 Hrimidazolu (pozri tiež Obrázok 1). Ako ukazuje Tabuľka 1, tento d-2 adrenergný agonista, označený ako Zlúčenina 1, je vysoko a-2 A/a-lA selektivny, čoho dôkazom je temer nedetekovateľná a-1 A aktivita pozorovaná pre túto zlúčeninu vo funkčnom teste na bunkách (pozri tiež Príklad II). Naproti tomu,dexmeditomidin bol menej a-2 A/a-1 A selektívny ako brimonidin (pozri Tabuľku 1). Tieto výsledky znamenajú, že Zlúčenina 1 je vysoko selektívna pre aktiváciu o-2 A receptorov pri porovnaní s a-1 A receptorom.zlúčenina relatívny Pomer účinku

MPK / Značky

MPK: C07D 233/00, A61K 31/4164, A61P 1/00, A61P 9/00

Značky: účinků, 1-(2,3-dimetyl-fenyl)-etyl-1,3-dihydro-imidazol-2-tión, sedatívneho, agonista

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/40-e2047-1-23-dimetyl-fenyl-etyl-13-dihydro-imidazol-2-tion-ako-alfa-2a-agonista-bez-sedativneho-ucinku.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1-(2,3-dimetyl-fenyl)-etyl-1,3-dihydro-imidazol-2-tión ako alfa 2A agonista bez sedatívneho účinku</a>

Podobne patenty