Nový pyridínový derivát, majúci aktivitu proti Helicobacter pylori

Číslo patentu: E 11020

Dátum: 07.03.2007

Autori: Yamamoto Masaichi, Ito Masaharu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

NOVÝ PYRIDÍNOVÝ DERIVÁT, MAJÚCl AKTIVITU PROTI HELICOBACTER PYLORI0001 vynález sa týka nového pyridínového derivátu majúceho vynikajúcu aktivitu proti Helicobacter pylori, spôsobu výroby zlúčeniny a farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu.0002 Gastritída, žalúdočný vred a dvanástnikový vred sú choroby spôsobené komplikovanou kombináciou faktorov, ako napríklad stres, genetické predpoklady a životné návyky. V posledných rokoch bola sústredené pozornosť na jednu príčinu chorôb. Helicobacter pylori (H. pylori). 0 d toho času, kedy Warren a Marshall uspeli v izolovaní a kultivácii špirálovitých baktérií zo vzoriek biopsie žalúdka v roku 1983, sa uskutočñoval intenzívny výskum vzťahu medzi gastritídou, žalúdočnými vredmi,dvanástnikovým vredom a rakovinou žalúdka a predmetnou baktériou. Následkom toho bol výskyt infekcie H. pylori taký, že kladný výskyt je približne 4 v normálnych žalúdkoch, zatial čo kladný výskyt je približne 83 pri chronickej gastritíde, približne 69 pri žalúdočnom vrede, približne 92 pri dvanástnikovom vrede a približne 51 pri syndróme nevredovej dispepsie (Martin J. Blasen Clin. Infectious Disease, 15 386 až 393, 1992). Ďalej, infekcia H. pylori sa silne týka relatívnej íncidencie rakoviny žalúdka a teda Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny pridružená k Svetovej zdravotnej organizácii (WHO) rozhodla vroku 1994 otom. že H. pylori je silne kauzativny onkogénny faktor.0003 Na liečbu gastritídy, žalúdočného vredu, dvanástnikového vredu a podobne,sa používajú symptomatické liečby, v ktorých sa používajú H 2 blokátory potláčajúce vylučovanie žalúdočnej kyseliny, lieky potláčajúce vylučovanie žalúdočnej kyseliny,ako napriklad inhibítory protónovej pumpy, a mukózne ochranné lieky a pod., tvoria hlavný smer liečby. Je však uvedené, že hoci tieto lieky dočasne liečia lézie, keď liečba ustane, nastane návrat približne v 80 prípadoch do jedného roku (Martin J.Blaser, Clin. Infectious Disease, 15 386 až 393, 1992). Na druhej strane je hlásené,že ked sa vyhubil Helicobacter pylori (H. pylori), výskyt návratu v priebehu jedného roka bol do 10 pre dvanástnikový vred, a tiež zrejme nízky výskyt žalúdočného vredu (Graham D.Y., a kol. Ann. Intern. Med., 116705 až 708, 1992). Súčasné podávanie antibakteriálnych prostriedkov ako napríklad amoxicillinu alebo klaritromycínu a metronidazolu do inhibitorov protónovej pumpy (PPI), počas jedného týždňa alebo dlhšie vo väčších množstvách, sa stalo sa obľúbeným spôsobom. Avšak podávanie antibakteriálnych prostriedkov vo veľkých množstvách zabíja tiež užitočné baktérie v tráviacom ústrojenstve. Následkom toho je predvidané, že existuje možnosť podporovania mäkkých zrazenín, hnačiek a dysgeuzie vedľajšie účinky, ako napriklad glositída, stomatitída, zlyhanie pečene, disfunkcla pečene a hemoragická enteritída a objavenie meticillínovo rezistentného Staphylococcus aureus (MRSA).0004 Za týchto podmienok boli uskutočnené pokusy vyvinút vysoko bezpečné liečivo vykazujúce dostatočnú antibakteriálnu aktivitu proti H. pylori skonvenčne používanými dávkami. Napríklad patentové dokumenty 1 až 4 a 9 navrhujú takéto liečivá.0005 V klinickej praxi, aby látka vykazovala účinok vyhubenia VH. pylori, ktorý je ekvivalentný účinkom antibiotických látok, je nevyhnutné, aby látka vykazovala aktivitu ekvivalentnú alebo lepšiu ako je anti-H. pylori aktivita tých antibiotických látok,ktoré vykazujú klinickú účinnosť proti H. pylori. To znamená, že je žiadúce, aby aktivita bola silnejšia ako aktivita reprezentovaná minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) 0,3 g/mI.0006 Ďalej, niektoré zlúčeniny esterových derivátov guanidinometylcyklohexánkarboxylovej kyseliny, opísanej vpatentovom dokumente 5 vykazujú anti-H. pylori aktivitu, ako je reprezentované MIC menej ako 1 g/mI. Tieto zlúčeniny však majú vlastnosť, že sú veľmi rýchlo rozkladané degradujúcimi enzýmami vtenkom čreve alebo v krvi. Vlastnost je spojená so zlúčeninami, ktoré boli navrhnuté na to,aby mali selektivitu na H. pylori podľa metabolickej vlastnosti byť degradované v čreve alebo v krvi, na základe úvahy, že antibiotická látka alebo syntetický antibakteriálny prostriedok je metabolicky distribuovaný pri podaní, ako napriklad keď je látka absorbovaná z tráviaceho ústrojenstva tráviacim ústrojenstvom pre absorpciu do krvi, alebo je vylučovaná spolu so zrazeninami, a teda vela baktérií, ktoré obývajú črevo, sú zničené liekom prechádzajúcim tráviacim ústrojenstvom, čím sa poruširovnováha črevnej bakteriálnej flóry. Čiže podávaniu po dlhý čas je treba zamedziť,ako je opísané v patentovom dokumente 6. Je však známe, že metabolické enzýmy v čreve alebo vkrvi a črevné baktérie majú individuálnu variáciu alebo fluktuáciu,odvodenú od diéty. Nie je teda vysoko pravdepodobne, aby sa tieto metabolické vlastnosti stabilizovali a zaistili u pacientov, majúcich rôzne zázemie.0007 Medzitým sú známe pyridinové deriváty, ktoré sú užitočné ako protivredové prostriedky (pozri patentový dokument 7), pyridinové deriváty vykazujúce antibakteriálnu aktivitu proti He/icobacter pylorí (pozri patentový dokument 2), a pyridinové deriváty použité pri potláčaní vylučovania žalúdočnej kyseliny (pozri patentový dokument 8). Navyše, zlúčeniny z Komparatívnych príkladov, ktoré budú opísané neskoršie, to znamená 2-(4-(2-hydroxyetoxy)-3-metylpyridin-Z-yljmetyltioj 1 H-benzimidazol (Komparativna zlúčenina 1) a 2-(4-(3-hydroxypropoxy)-3 metylpyridín-2-yI)metyItio-1 H-benzimidazol (Komparativna zlúčenina 2), sú zlúčeniny,ktoré sú opísané ako užitočné protivredové prostriedky v Príklade 26 a Príklade 34 vpatentovom dokumente 9. Avšak nie je uvedený žiadny opis experimentálnych údajov týkajúcich sa protivredovej aktivity a neexistuje žiadny opis ani návrh aktivityUS 2003/0036656 poskytuje spôsob na zlskanie derivátov vzorcakde každý z R 1, R 3 a R 4, nezávisle od seba, je vodík, aIkyI, alkoxy alebo flórovaný alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, a R 2 je nitro, halogén, alkoxy alebo halogénovaný alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo skupina -OR-(CH 2)-ORa, kde n je celé číslo medzi 1 a 6 a R 3 reprezentuje vodíkovú alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Zlúčeniny sú užitočné ako medziprodukty pri príprave (pyridyIsubslituovanýoh)metylsuIñnynbenzomidazolových derivátov.Opis vynálezu Problémy riešené týmto vynálezom0008 Za týchto okolností vynálezcovia tohto vynálezu uspeli pri hľadaní zlúčeniny,ktorá má silnú anti-H.py/ori aktivitu, ako je reprezentované MlC menšou ako 0,3 g/ml, nemá účinky na rezidentnú baktérlu človeka, a špecificky vykazuje antibakteriálnu aktivitu proti H. pylori, a tiež objavili látku vykazujúcu účinnosť dokonca proti tým baktériám, ktoré sú rezistentné proti antibiotickým látkam, ako napríklad roxitromycín a ofloxacín, čo doplňuje tento vynález.0009 Predmetom tohto vynálezu je teda poskytnúť zlúčeninu vykazujúcu vynikajúcu antibakteriálnu aktivitu proti H. pylori, a farmaceutický prostriedokProstriedky na riešenie problémov 0010 Tento vynález poskytuje nasledujúce vynálezy (1) až (12). 001 1(1) Nový pyridinový derivát reprezentovaný vzorcom (l)

MPK / Značky

MPK: A61P 43/00, C07D 401/12, A61K 31/4439, A61P 1/18, A61K 47/36, A61P 35/00, A61P 31/04, A61K 45/00, A61P 1/04

Značky: aktivitu, helicobacter, proti, nový, pyridínový, majúci, derivát, pylori

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/40-e11020-novy-pyridinovy-derivat-majuci-aktivitu-proti-helicobacter-pylori.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nový pyridínový derivát, majúci aktivitu proti Helicobacter pylori</a>

Podobne patenty