Spôsob čistenia karvedilolu

Číslo patentu: 287987

Dátum: 09.08.2012

Autori: Proksa Bohumil, Hercek Richard

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob čistenia karvedilolu, pri ktorom sa karvedilol rozpustený v zmesi rozpúšťadla miešateľného s vodou a vody vystaví pôsobeniu silne bázického anexu v OH- forme, potom sa roztok zbaví tuhého podielu, kvapalný podiel sa po prípadnom zahustení ochladí a nechá kryštalizovať.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 8. 2. 2007(32) Dátum podania prioritnej prihlášky(33) Krajina alebo regionálna organizácia priority(40) Dátum zverejnenia prihlášky 5. 9. 2008 Vestník UPV SR č. 9/2008ÚRAD , patentu verejnosti 9. s. 2012 PRÍEMYSELNEHO (62) Číslo pôvodnej prihlášky VLASTNICTVA v prípade vylúčenej prihlášky SLOVENSKEJ REPUBUKY (67) Číslo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru v prípade odbočenia(86) Číĺlo płpgarnia medzinárodnej prihlášky po a(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(96) Číslo podania európskej patentovej prihlášky(54) Názov Spôsob čistenia karvediloluSpôsob čistenia karvedilolu, pri ktorom sa karvedilol rozpustený V zmesi rozpúšťadla miešateľného s vodou avody vystaví pôsobeniu silne bázickćho anexu VOH forme, potom sa roztok zbaví tuhého podielu, kvapalnýpodiel sa po prípadnom zahustení ochladí a nechá lcryštalizovať.Vynálezje z oblasti farmaceutickej výroby a týka sa čistenia aktívnej substancie karvedilol.Podľa DE 2815926 (US 4503067) sa karvedilol pripraví reakciou 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9 H-karbazolu15 Uvedeným postupom sa pripraví karvedilol v nízkom výťažku, okrem toho znečistený bis-derivátom. Tento problém rieši postup podľa EP 918055, v ktorom sa kondenzuje 4-(oxiran-2-ylmetoxy)-9 H-karbazol(II) s N-benzylovaným 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínom týmto spôsobom sa síce minimalizuje tvorba bisderivátu a zvyšuje sa výťažok karvedilolu, ale nevýhodou tohto spôsobu prípravyje zaradenie ďalšieho stupňa - hydrogenolytického odstránenia ochrannej benzylovej skupiny na paládiovom katalyzátore.20 Iný spôsob ako znížiť množstvo bis-derivátu, a tým zvýšiť výťažok produktu V procese prípravy karvedilolu opisuje W 0 0200216, kde epoxid (ll) reaguje samínom (Ill) v prostredí rozpúšťadla alebo bez rozpúšťadla, pričom produkt sa po reakcii izoluje z reakčnej zmesi po pridaní vody, etylacetátu a zriedenej kyseliny chlorovodikovej vo forme hydrátu hydrogénchloridu karvedilolu.Všetky uvedené spôsoby prípravy karvedilolu používajú akojednu zo surovín bázu amínu (lll) alebojeho25 N-benzylovaný derivát, ktoré sú málo stabilné - podliehajú rozkladu pri kontakte so vzduchom a svetlom,Spomenuté nevýhody je možné odstrániť, ak sa pri príprave karvedilolu používajú soli amínu (lll) v prítomnosti bezvodého uhličitanu draselného, ako uvádza prihláška vynálezu PP 1595-2002.Na čistenie karvedilolu získaného uvedenými spôsobmi sa využíva jeho kryštalizácia z organických rozpúšťadiel (etylacetát, etanol, izopropanol). Samotnou kryštalizáciou sa však získa produkt, ktorý môže obsa 30 hovať ešte nečistotu N charakteristickú v HPLC zázname relatívnym retenčným časom RRT 0,93 vzhľadom na karvedilolu. Táto nečistota, ktorá sa v produkte môže vyskytovať v množstve až do 0,3 sa dosiaľ používanými, najmä spomenutými spôsobmi nedá odstrániť, ale je možné ju oddeliť postupom podľa vynálezu.Predmetom vynálezu je spôsob čistenia karvedilolu, pri ktorom sa karvedilol rozpustený v zmesi rozpúšťadla miešateľného s vodou a vody vystaví pôsobeníu silne bázického anexu v OH forme, potom sa roztok 40 zbaví tuhého podielu a kvapalný podiel sa, po prípadnom zahustení, ochladí a nechá kryštalizovať.Pri spôsobe čistenia karvedilolu podľa vynálezu sa roztok karvedilolu v zmesi s vodou miešateľného rozpúšťadla a vody mieša so silne bázickým anexom alebo sa roztok karvedilolu V zmesi s vodou miešateľného rozpúšťadla a vody nechá pretekať cez vrstvu silne bázického anexu, ktorý sa nachádza v OH forme. Čistenie sa výhodne uskutočňuje V prítomnosti 5 až 50 hmotnostných vody, napríklad 10 hmotnostných vody vzhľadom na karvedílol v organickom rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ktorým môže byť alkohol s počtom uhlíkov l až 5, napríklad etanol. Výhodne je možné použiť 1 až 5 hmotnostných aktívneho uhlia vzhľadom na prečisťovaný karvedílol. Na vymiešanie sa použije 5 až 50 hmotnostných silne bázickěho anexu,výhodne 10 hmotnostných , vzhľadom na karvedílol. Spôsob čistenia sa uskutočňuje v rozmedzí teplôt 20 80 °C, výhodne pri teplote 50 - 60 °C. Tuhý podiel sa z reakčnej zmesi odstráni najlepšie tiltráciou alebo odstredením a karvedílol sa nechá kryštalizovať. Vylúčený karvedílol sa izoluje výhodne tiltráciou alebo odstredením. Kvapalný podiel sa ochladí na teplotu 20 až 30 °C a nechá sa kryštalizovať, alebo sa kvapalný podiel zahustí na 1/2 pôvodného objemu, ochladí sa na teplotu 20 až 30 °C a nechá sa kryštalizovať a po vypadnutí kryštálu sa zmes ochladí na teplotu 0 až O °C a karvedílol sa izoluje filtráciou alebo odstredenim.V porovnaní s doteraz známymi spôsobmi čistenia karvedilolu je uvedený spôsob výhodnejší v tom, že jeho použitím sa odstraňuje nečistota N charakteristická relatívnym retenčným časom 93 min. až na úroveň požadovanú predpismi na registráciu aktívnych farmaceutických substancii (t. j. pod 0,1 ). Uvedený spôsob čistenia karvedilolu podľa vynálezu nie je limitovaný koncentráciou nečistoty N.Prekvapujúcou skutočnosťou pri tomto spôsobe čistenia je fakt, že nečistota N sa pôsobením silne bázických anexov odstraňuje selektívne.Spôsob čistenia karvedilolu podľa vynálezu je výhodný aj tým, že nove podmienky čistenia zaručujú spoľahlivosť výroby substancie v požadovanej liekopisnej kvalite.Spôsoby čistenia karvedilolu podľa vynálezu sú zrejmé z nasledovných príkladov uskutočnenia, ktoré ho však v žiadnom prípade neohraničujú, Príklady uskutočnenia vynálezu10,3 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v 150 ml etanolu, pridá sa 5,1 g Amberlitu lRA-402 a 5 ml dest. vody a zmes sa mieša počas 1,5 hod. pri 50 °C. Po 80 min. miešania sa do zmesi pridá 0,5 g aktívneho uhlia a po ďalších 10 min. miešania sa zmes prefiltruje cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa nechá zmes stáť cez noc v chladničke, vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuši. Získa sa 6,2 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).10,3 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v 150 ml etanolu, pridá sa 5,1 g Amberlitu lRA-402 a 5 ml dest. vody a zmes sa mieša počas l hod. pri 55 °C, pevný podiel sa odñltruje a filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa nechá zmes stáť cez noc v chladničke, vypadnutý kryštál sa odsa je, premyje so studeným etanolom a vysuši. Získa sa 5,9 g prečísteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,l pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).5,0 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v 75 ml etanolu, pridá sa 0,5 Amberlítu lRA-402 a 2,5 ml dest. vody a zmes sa mieša počas 20 minút pri 55 °C, pevný podiel sa odñltruje a ñltrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa zmes ochladí na O - 5 °C a mieša sa za takýchto podmienok 4 hodiny. Vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuši. Získa sa 3,5 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,l pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).5,1 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v zmesi 75 ml izopropanolu a 2,5 ml dest. vody, pridá sa 0,5 g Amberlitu lRA-402 a zmes sa mieša počas 1 hod. pri 75 °C, pevný podiel sa odñltruje a filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykiyštalizovaní sa zmes ochladí na 0 - 5 °C a mieša sa za takýchto podmienok 4 hodiny. Vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuši. Získa sa 3,9 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).5,2 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v zmesi 75 ml etanolu a 0,5 ml dest. vody, pridá sa 0,5 g Amberlitu lRA-402 a zmes sa mieša počas 1 hod. pri 50 °C, pevný podiel sa odñltruje a ñltrát sa nechá kryštalízovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa zmes ochladí na 0 - 5 °C a mieša sa za takýchto podmienok 4hodiny. Vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuší. Získa sa 3,7 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).5,1 g karvedilolu sa za horúca rozpustí v zmesi 75 m 1 etanolu a 2,5 ml dest. vody, pridá sa 0,5 g Amberlitu IRA-910 a zmes sa mieša počas l hod. pri 55 °C, pevný podiel sa odñltruje a ñltrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovani sa zmes ochladí na O - 5 °C a mieša sa za takýchto podmienok 4 hodiny. Vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuší. Získa sa 3,7 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).5,1 g karvedilolu sa za horúca rozpusti V zmesi 75 ml etanolu a 2,5 ml dest. vody, pridá sa 0,5 g Lewatitu OC-1950 a zmes sa mieša počas 1 hod. pri 55 °C, pevný podiel sa odfiltruje a filtrát sa nechá kryštalizovať za voľného chladnutia. Po vykryštalizovaní sa zmes ochladí na 0 - 5 °C a mieša sa za takýchto podmienok 4 hodiny. Vypadnutý kryštál sa odsaje, premyje so studeným etanolom a vysuší. Získa sa 3,7 g prečisteného karvedilolu s obsahom nečistoty N pod 0,1 pl. (HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).Do reaktora sa našaržuje 800 l etanolu, 30 l dest. vody a 55 kg karvedilolu. Obsah reaktora sa po inertizácii za miešania vyhreje na 50 - 60 °C. Po rozpustení kryštálu sa do reaktora pridá 5,5 kg Amberlitu lRA-402 a zmes sa mieša pri teplote 50 - 60 °C počas 45 minút. Po 45 min. miešania sa do reaktora pridá 3,0 kg aktivneho uhlia a po 15 min. miešania sa zmes preñltruje cez tlakový filter do kryštalizéra.V kryštalizéri sa zmes zahustí na 1/2 objemu, ochladí sa na 30 °C a nechá sa kryštalizovať. Po vykryštalizovaní sa obsah kryštalizéra ochladí na teplotu 0-5 °C, a takto sa udržuje za miešania minimálne 4 hodiny. Vykryštalizovaný, prečistený karvedilol sa odstredí a vysuší, pričom sa získa 44 kg suchého prečisteného produktu, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa karvedilol s obsahom nečistoty N pod 0,1 pl.(HPLC analýza podľa monografie PhEur 4).Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe karvedilolu, ktorý sa používa v liečebnej praxi ako kombinované alfa- a betalytikum s vazodilatačnou aktivitou.l. Spôsob čistenia karvedilolu, v y z n a č uj ú c i s a tý m , že karvedilol rozpustený v zmesi rozpúšťadla miešateľného s vodou a vody sa vystaví pôsobeniu silne bázického anexu v 01-1 forme, potom sa roztok zbaví tuhého podielu, kvapalný podiel sa, po prípadnom zahustení, ochladí a nechá kryštalizovať.2. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že silne bázícký anex sa použije V množstve 5 až 50 hmotnostných , výhodne 10 hmotnostných vzhľadom na karvedilol.3. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa čistenie uskutočňuje v prítomnosti vody použitej v množstve 5 až 50 hmotnostných vzhľadom na karvedilol.4. Spôsob podľa nároku l, v y z n a c u j ú c i s a t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije alkohol s počtom uhlikov l až 5, výhodne etanol.5. Spôsobpodľanároku 1, vyznačuj úci sa tým,medzi teplôt 20 až 80 °C, výhodne pri teplote 50 - 60 °C.6. Spôsob podľa nároku 1 v y z n a č uj ú c i s a tý m , že tuhý podiel sa oddelí ñltrácíou alebo odstredením.7. Spôsob podľa nároku 1 v y z n a č u j ú c i s a tý m , že kvapalný podiel sa ochladí na teplotu 20 až 30 °C a nechá sa kryštalizovať, alebo sa kvapalný podiel zahustí na 1/2 pôvodného objemu, ochladí sa na teplotu 20 až 30 °C a nechá sa kryštalizovať a po vypadnuti kryštálu sa zmes ochladí na teplotu 0 až 10 °C a karvedilol sa izoluje filtráciou alebo odstredením.že sa spôsob čistenia uskutočňuje v roz Koniec dokumentu

MPK / Značky

MPK: C07D 209/82, C07B 63/00, C07D 209/84

Značky: karvedilolu, spôsob, čistenia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-287987-sposob-cistenia-karvedilolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob čistenia karvedilolu</a>

Podobne patenty