Spôsob prípravy metadóniumchloridu

Číslo patentu: 287446

Dátum: 08.09.2010

Autori: Proksa Bohumil, Škoda Alojz, Šulhinová Mária

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy metadóniumchloridu Grignardovou reakciou etylmagnézium bromidu so 4-N,N-dimetylamino-2,2-difenylpentánnitrilom, pričom vzniknutý komplex sa hydrolyzuje pri teplote 60 až 70 °C vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou od 3 do 35 %, po skončení hydrolýzy sa vodno-organická zmes rozdelí, vo vodnej fáze sa prídavkom bázy uvoľní metadon, ktorý sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, organický extrakt sa zahustí, surový metadon sa prekryštalizuje z 2-propanolu, kryštály sa vysušia, báza metadonu sa rozpustí v alkohole s počtom uhlíkov 2 až 4, ďalej sa neutralizuje chlorovodíkom a prídavkom éteru s počtom uhlíkov 4 až 8 sa vylúči metadóniumchlorid.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 8. 2. 2007(24) Dátum nadobudnutia účinkov patentu 7. 10. 2010 Vestník UPV SR č. 10/2010(32) Dátum podania pri orimej prihlášky(33) Krajina alebo regionálna organizácia priority ÚRAD i (40) Dátum zverejnenia prihlášky 5. 9. 2008 PRIEMYSELNEHO Vestník UPV SR č. 9/2008 VLASTNICTVA (47) Dátum sprístupnenia SLOVENSKEJ REPUBLIKY patentu verejnosti s. 9. 2010(62) Číslo pôvodnej prihlášky V pripade vylúčenej prihlášky(67) Číslo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru v prípade odbočenia(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(96) Číslo podania európskej patentovej prihláškyNázov Spôsob prípravy metadóniumchloriduSpôsob prípravy metadóniumchloridu Grignardovou reakciou etylmagnězium bromidu so 4-N,N-dimetylamino-2,2-difenylpentánnitrilom, pričom vzniknutý komplex sa hydrolyzuje pri teplote 60 až 70 °C vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou od 3 do 35 , po skončení hydrolýzy sa vodno-organieká zmes rozdelí, vo vodnej fáze sa prídavkom bázy uvoľní metadon, ktorý sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, organický extrakt sa zahustí, surový metadon sa prekryštalizuje z Z-propanolu, kryštály sa vysušia, báza metadonu sa rozpustí v alkohole s počtom uhlíkov 2 až 4, ďalej sa neutralizuje ehlorovodíkom a prídav kom ěteru s počtom uhlikov 4 až 8 sa vylúči metadóniumchlorid.Vynález je z oblasti farmaceutickej výroby, týka sa výroby metadóníumchloridu, ktorý sa V terapeutickej praxi používa ako analgetíkum a pri liečbe závislosti od omamných látok, hlavne na zmiernenie heroínového abstinenčnćho syndrómu.Doteraj ší stav technikyMetadóníumchlorid, 4,4-difenylheptán-3-ón-ó-MN-dimetylamóniumchlorid, sa vyrába reakciou etylmagnéziumhalogenidu so 4-N,N-dimetylamino-2,2-difenylpentánnitrilom (Grignardova reakcia). Hydrolýzou adičného medziproduktu sa získa metadon, z ktorého sa pripraví metadóniumchlorid (Easton et al. J. Amer. Chem. Soc. 70, 76 (1948), Attenburrow et al. J. Chem. Soc. 510, 515 (1949), Bockmuehl, Ehrhart Justus Liebigs Ann. Chem. 561, 52, 76 (1949), Tolbert etal. J. Org. Chem. 14, 525, 528 (1949.Na priemyselnú Výrobu metadóniumchloridu alebo brornidu sa dosiaľ používa niekoľko spôsobov. Podľa U.S. 2,601,323 (1952) sa Grignardovou reakciou etylmagnéziumchloridu so 4-N,N-dimetylamino-LZ-difenylpentánnitrilom V zmesi dietyléter a xylén pripravený komplex hydrolyzuje prídavkom kyseliny bromovodíkovej (chlorovodíkovej) pri teplote 70 až 90 °C. Zmes sa za horúca hydrolyzuje vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, oddestiluje sa xylén a po ochladení sa vylúči metadónium bromid. Metadónium bromid sa môže použit na prípravu bázy a následne chloridu po rozpustení vo vode, Vyzrážaní bázy. Nevýhodou tohto postupu je, že takto pripravený metadónchlorid bez dodatočnej puriñkácie nevyhovuje súčasným liekopisnýrn požiadavkám, najmä čo sa týka čistoty produktu. Nevýhodou je tiež, že pri izolácii substancie z reakčnej zmesi vzniká veľké nmožstvo odpadových vôd s obsahom solí a toxických látok.Patentový spis W 0 9745551 uvádza spôsob, podľa ktorého etylmagnéziumbromid pripravený V dietyléteri reaguje s 4-N,N-dimetylamino-2,Z-difenylpentánnitrilom pridaným v toluéne. Oddestiluje sa dietyléter a zmes reaguje 3 hodiny pri teplote 135 až 140 °C. Zmes sa ochladí a pri izbovej teplote sa pridá kyselina chlorovodíková. Zmes sa na hydrolýzu reakčného komplexu Zahreje na teplotu 140 °C počas 30 minút. Vrstvy reakčnej zmesi sa rozdelia. Z vodnej wstvy po ochladení kryštalizuje metadóniumchlorid. Vzhľadom na prítonmosť horečnatých solí V lcryštalizačnej zmesí sa podľa uvedeného postupu dosiahne vyhovujúca čistota substancie až po rekryštalizácii, čo znižuje celkový výťažok procesu (43 ).Uvedené ťažkosti je možné odstrániť pri priemyselnej realizácii postupom podľa vynálezu.Pri príprave metadóniumchloridu spôsobom podľa vynálezu sa využíva Grignardova reakcia etylmagnéziumbrornidu s 4-N,N-dimetylamino-ZJ-difenylpentánnitrilom. Postupuje sa tak, že k roztoku etylmagnéziumbromidu, pripravenému z horčíkových hoblín abrómetánu V éterickom rozpúšťadle, sa pridá 4-N,N-dimetylamino-Z,Z-difenylpentánnitril rozpustený v éterickom rozpúšťadle alebo V aromatickom rozpúšťadle ako je toluén alebo xylén.Reakciu je možné spôsobom podľa vynálezu uskutočniť aj tak, že k roztoku 4-N,N-dimetylamino-LZ-difenylpentármitrilu sa pridá zmes etylmagnćziumbromidu.Vzniknutý reakčný komplex sa hydrolyzuje vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej pridaným do zvyšku reakčnej zmesi. Použije sa vodný roztok minerálnej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 3 až 35 . Zmes sa zahrieva na hydrolýzu a je vhodné oddestilovať zvyšok éterického rozpúšťadla. Zmes sa výhodne hydrolyzuje pri teplote 60 až 70 °C za miešania.Z technologického pohľadu je významné, že spôsobom podľa vynálezu pri hydrolýze Vzniknutého komplexu je možné postupovať aj tak, že reakčná zmes sa pridáva do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej,čiže mení sa sekvencia pridávania reakčných komponentov.Z vodného roztoku sa uvoľní báza metadonu prídavkom vodného roztoku bázy, výhodne amoniaku alebo organických aminov a vylúčená báza sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, výhodne toluénom alebo xylénom, extrakt obsahujúci metadon sa prečistí s aktívnym uhlím, uhlie sa odfiltruje, ñltrát sa zahustí. Destilačný olejovitý zvyšok sa za miešania rozpustí V 2-propanole pri teplote do 30 °C. Po ochladení roztoku kryštalizuje metadon, ktorý sa odfiltruje, premyje ochladeným Z-propanolom a vysuší.Týmto novým spôsobom prípravy s kryštalizáciou V 2-propanole sa prekvapujúco získa metadon vo výťažku okolo 80 (Vzhľadom na použitý nitril), s čistotou najmenej 99 .Metadon sa spracuje na liekopisnú soľ podľa vynálezu tak, že sa rozpustí V alkohole, výhodne alifatický alkohol s počtom uhlíkov 2 až 4. K roztoku sa pridá kyselina chlorovodíková a metadóniumchlorid kryštalizuje po pridaní nepolárneho rozpúšťadla. Výhodne sa použije dialkyléter s počtom uhlíkov 4 až 6.Uvedený spôsob prípravy a čistenia metadonu a jeho soli podľa vynálezu je výhodný tým, že sa zvyšuje spoľahlivosť výroby vyhovujúceho metadóniumchloridu v požadovanej liekopisnej čistote.Podľa postupu sa v procese znižuje objem odpadových toxických a zasolených vôd.Spôsoby výroby podľa vynálezu sú ilustrované nasledovnými príkladmi uskutočnenia, ktoré ho však v žiadnom prípade neohraničujú.Do 1,5 1 sulfonačnej banky naplnenej dusíkom sa vloží 6,73 g kovového horčíka a 100 ml tetrahydrofuránu. K zmesi pod atmosférou dusíka sa za miešania pridá 4 ml etylbromidu, po naštartovaní reakcie sa k zmesi pridá počas 1,5-hodiny 115 ml roztoku pripraveného z 19 ml etylbromidu a 100 ml tetrahydrofuránu pri udržiavanej teplote zmesi 50 až 65 °C.Zmes sa ďalej mieša l h. K zmesi sa počas 30 min. pridáva 160 m 1 roztoku pripraveného z 53 g 4-N,N-dimetylamino-LZ-difenylpentánnitrilu a 100 m 1 tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahrieva 50 min. pri 65 až 70 °C. Reakčná zmes sa mieša ďalšie 4 h pri teplote 60 až 65 °C. Zo zmesi sa oddestiluje 150 až 200 ml tetrahydrofuránu pri postupne znižovanom tlaku a potom sa ochladí na teplotu 15 °C.K reakčnej zmesi sa postupne za intenzívneho miešania pridá 380 ml roztoku pripraveného z 80 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 300 ml vody počas 30 až 40 minút. Teplota zmesi sa postupne upraví na 60 až 65 °C, pričom sa pri zníženom tlaku oddestiluje ďalších 100 až 150 ml vlhkého tetrahydrofuránu a pri tejto teplote sa mieša zmes ďalej počas 1,5 hodiny. Miešanie sa odstaví a horúca zmes sa prenesie do oddeľovacieho lievika, vodná vrstva sa prenesie do 1,5 l banky, pridá sa 220 m 1 toluénu, teplota sa upraví na 40 až 45 °C a z prídávacieho lievika sa postupne pridá 26 vodný amoniak do ukončenia uvoľňovania bázy metadonu. Zmes sa mieša 20 min., prenesie sa do deliaceho lievika, vrstvy sa oddelia, toluénový extrakt sa premieša s aktívnym uhlím, zmes sa preñltruje a z ñltrátu sa oddestiluje toluén. Získa sa asi 65 g zvyšku.K zvyšku v destilačnej banke sa pridá 130 ml 2-propanolu a suspenzia sa mieša pri teplote 30 C do vyčírenia. Pripravený roztok sa za pomalćho miešania ochladí na 5 až 10 °C a takto sa kryštalizuje 4 h. Kryštál sa odñltruje, premyje s 25 ml ochladeného 2-propanolu a suší. Kryštalízáciou sa získa 50,5 g metadonu (85,7 výťažok vzhľadom na dimetylamino-2,Z-difenylpentánnitril), t. t. 78 až 80,5 °C, čistota 99,2 .V 1,5 l sulfonačnej banke sa pripraví etylmagnézium bromid z 6,37 g horčíkových hoblín a etylbromidu postupom, ako je uvedený v príklade 1, ale namiesto tetrahydroñiránu sa použije dietyléter. Teplota zmesi sa upraví na 30 °C.V druhej 1,5 l banke sa rozpustí 53 g 4-MN-dimetylamino-2,2-difenylpentánnitrilu v 110 ml toluénu. K tomuto roztoku sa počas 30 min. pridáva zmes etylmagnćzium bromidu. Reakčná zmes sa zahrieva 50 min. pri teplote 60 až 65 °C, pričom sa oddestiluje 100 ml dietyléteru. K reakčnej zmesi sa pridá 380 ml roztoku pripraveného z 80 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 300 ml vody počas 30 až 40 minút. Teplotazmesi sa postupne upraví na 60 až 65 °C a ďalej spracuje podobne ako v príklade l. Postupom sa získa 47,2 g metadonu (80 výťažok).Postup Grignardovej reakcie ako v príklade l, ale zvyšok reakčnej zmesi po oddestilovaní tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 15 až 20 °C.V druhej sulfonačnej banke sa pripraví roztok z 80 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 300 ml vody. K roztoku sa počas 30 až 40 minút pridáva na hydrolýzu ochladená reakčná Zmes. Zmes sa ďalej spracuje podobne ako v príklade 1. Získa sa 47,5 g metadonu v 80,5 výťažku.V 750 m 1 banke sa rozpustí 40 g metadonu v 100 ml etanolu, roztok sa zahreje na teplotu 50 °C a mieša sa 30 min., potom k roztoku počas 15 min. sa pridáva 14 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa mieša ďalších 20 min. K roztoku sa pridá 1 g aktívneho uhlia, zmes sa vyhreje na 60 °C, 30 minút a preñltrruje. Filtrát sa ochladí na teplotu 15 až 20 °C, postupne sa pridá 235 ml dietyléteru a zmes sa mieša za súčasnej kryštalizácie 2,5 h. Produkt sa odfiltruje na frite a premyje 40 ml chladného dietyléteru, odsaje sa a suší sa vo vákuovej sušiami pri teplote 40 °C počas 2 h. Získa sa 39,4 g metadóniumchloridu s teplotou topenia 234,6 °C, čo predstavuje 88 výťažok. Substancia vyhovuje požiadavkám aktuálneho Európskeho liekopisu.Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe metadóniumchloridu, ktorý sa používa ako vysokoúčinné analgetikum a pri liečbe drogových závislostí.l. Spôsob prípravy metadóniumchloridu Grígnardovou reakciou etylmagnézíum bromidu s 4-N, N-dímetylamino-Z,2-difenylpentánnitrílom, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že vzniknutý komplex sa hydrolyzuje pri teplote 60 až 70 °C vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou od 3 do 35 , po skončení hydrolýzy sa vodno-organická zmes rozdelí, vo vodnej fáze sa prídavkom bázy uvoľní metadon, ktorý sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, organický extrakt sa zahustí, surový metadon sa prekryštalizuj e z 2-propanolu, kryštály sa vysušia, báza metadonu sa rozpustí v alkohole s počtom uhlíkov 2 až 4, ďalej sa neutralízuje chlorovodíkom a prídavkom éteru s počtom uhlíkov 4 až 8 sa vylúči metadóniumchlorid.2. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že vo vodnej fáze sa uvoľní báza metadonu prídavkom hydroxidu amónneho s koncentráciou od 20 do 53 alebo vodným roztokom organického amínu s počtom uhlíkov 2 až 6.

MPK / Značky

MPK: C07C 221/00, A61P 25/00, C07C 225/00

Značky: přípravy, metadóniumchloridu, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-287446-sposob-pripravy-metadoniumchloridu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy metadóniumchloridu</a>

Podobne patenty