Spôsob syntézy 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl-1H- benzimidazolu

Číslo patentu: 286432

Dátum: 17.09.2008

Autori: Hafner-milač Nataša, Jereb Darja

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaný je spôsob syntézy 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl-1H- benzimidazolu, omeprazolu, pôsobením 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny v etylacetáte v rozmedzí teplôt -10 °C až 5 °C. Ďalej sa surový produkt vyčistí rozpustením a opätovným zrazením konečného produktu.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 12. 7. 1999 (13) Druh dokumentu B 6(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 13. 7. 1998 A 611) 1/00(33) Krajina alebo regionálna A 611( 31/44 ÚRAD V organizácia priority SI PRIEMYSELNEHO (40) Dátum zverejnenia prihlášky 10. 7. 2001 VLASTNWTVA Vestník UPV SR č. 07/2001 SLOVENSKEJ REPUBLIKY(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 17. 9. 2008(62) Číslo pôvodnej prihlášky V pripade vylúčenej prihlášky(67) Číslo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru v prípade odbočenia(86) Čislo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/SI 99/00020(87) Čislo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 00/02876(96) Čislo podania európskej patentovej prihlášky(73) Majiteľ LEK, TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČNIH IZDELKOV, D. D., Ljubljana, SI(72) Pôvodca Hafner Milać Nataša, Ljubljana, SI Jereb Darja, Radomlje, SI(54) Názov Spôsob syntêzy S-metoxy-Z-(4-metoxy-3,S-dimetyl-Z-pyridynmetylsulñnyl-lH-benzimidazoluOpísaný je spôsob syntézy 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl~ 2-pyridyl)metylsulñnyl-lH-benzirmdazolu, omeprazolu, pôsobením 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny v etylacetáte V rozmedzí teplôt -10 °C až 5 °C. Ďalej sa surový produkt vyčistí rozpustenim a opätovným zrazenim konečného produktu.Vynález sa týka zlepšenćho spôsobu syntézy 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyrídyl)metylsulñnyl-lH-benzimidazolu (omeprazolu) vzorca (I)kde 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-Z-pyridybmetylsulfinyl-lH-benzimidazol reaguje s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou na etylacetát, pričom konečný produkt, omeprazol, je veľmi ťažko rozpustný, Omeprazol je prvý liek zo skupiny látok kontrolujúcich sekréciu žalúdočných štiav, ktoré patria do skupiny inhibitorov protónovej pumpy. Predovšetkým inhibuje enzým H/K-ATPázu (protónová pumpa) v parietálnych bunkách, a preto taktiež inhibuj e poslednú fázu vylučovania štiav.Doteraj ší stav technikyPríprava omeprazolu vysokej čistoty jednoduchým a ľahko uskutočniteľným spôsobom je neustále potrebná. V literatúre sú opísaná spôsoby syntézy až do získania surového omeprazolu, ale tento omeprazol obsahuje vedľajšie produkty, a preto nie je vhodný na farmaceutické použitie.5-Metoxy-Z-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulñnyl-lH-benzirnidazol bol prvýkrát opísaný v patente US 4,255,431. Na prípravu 2-(2-pyridylmetylsulfmyl)benzin 1 idazolových zlúčenín sa používa oxidácia zodpovedajúcich 2-(2-pyridylmetyltio)benzimidazolových zlúčenín 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou v chloroformovom roztoku za miešania a chladenia pri teplote pod 5 °C. Vytvorená chlórbenzoová kyselina sa odfiltruje, filtrát sa zriedi metylénchloridom, premyje Na 2 CO 3, vysuší Na 2 SO 4, odparí vo vákuu a zostatok sa kryštalizuje pod prídavkom CH 3 CN. Pretože omeprazol je nestabilný v kyslom prostredí, je nutné chladenie reakčnej zmesi na 5 °C, aby sa zabránilo rozkladu vytvoreného omeprazolu.V US 5,386,032 je opísaný zlepšený spôsob syntézy omeprazolu, ktorý sa skladá z oxidácie 2-(2-pyridylmetylsulñnyhbenzimidazolových zlúčenín v metylénchloridovom roztoku s konštantným pH 8,0 až 8,6, čoho sa dosiahne bud vodným roztokom KHCOg, alebo titráciou NaOH. Potom nasleduje extrakcia reakčnej zmesí vodným roztokom NaOH, oddelenie vodnej a organickej fázy a kryštalizácia omeprazolu prídavkom alkylformátu do vodnej fázy. Pre nestabilitu omeprazolu v kyslom prostredi musí reakcia prebiehať v dvojfázovom systéme (vodná a organická fáza), a po separácií obidvoch fáz je tiež potrebná selektívna kryštalizácia omeprazolu z vodného roztoku sodnej soli omeprazolu a m-chlórbenzoátu sodného. Nevýhodou spomínaného spôsobu je rovnako skutočnosť, že pH vodnej fázy reakčnej zmesi musí byt stále starostlivo monitorovanć.V US 5 578 732 bola opísaná syntéza 2-(2-pyridylmetylsulñnybbenzimidazolových zlúčenín oxidácíou 2-(2-pyridylmety 1 tio)benzimidazo 1 ových zlúčenín peroxidom vodíka s prítomnosťou vanádových zlúčenín ako katalyzátora. Stupeň oxidácie s prítomnosťou katalyzátora závisí od množstva katalyzátora. Preto reakčný čas, ktorý je uvedený V príkladoch, je v rozmedzí od l do 8 hodin. Pri väčšom množstve katalyzátora je nebezpečie kontaminácie konečného produktu ťažkými kovmi.Vynález sa týka zlepšeného spôsobu syntézy omeprazolu, kde menovaný produkt je izolovaný ľahko uskutočniteľným spôsobom vo vysokej čistote.Všetky doteraz známe a opísané syntézy omeprazolu oxidácíou 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltiobenzimidazolu B-chlórperoxybenzoovou kyselinou sú vykonávané vrozpúšťadlách, kde konečný produkt, omeprazol, je rozpustný, a preto je nutné odstránenie rozpúšťadla a následná kryštalizácia konečného produktu.Odstránenie rozpúšťadla môže byť uskutočnené odparením pri zníženom tlaku, pričom dochádza k rozkladu omeprazolu. V predkladanom vynáleze sa oxidácia vykonáva v rozpúšťadle, v ktorom je omeprazol ťažko rozpustný.B-Benzoová kyselina vzniknutá oxídáciou je vzhľadom na nestabilitu omeprazolu v kyslom prostredí príčinou rozkladu omeprazolu, a preto je nevyhnutné, aby vznikajúca kyselina a konečný produkt boli v kontakte čo najkratší čas. V doteraz známych spôsoboch je tento problém vyriešený ñltráciou alebo súčasne prebiehajúcim odstraňovaním B-chlórbenzoovej kyseliny tvorenej oxidáciou extrakciou do zásaditej vodnej fázy,pričom vznikajúci omeprazol zostáva v organickcj fáze. Izolácia konečného produktu z dvojfázového systému, alkalickej vodnej fázy a organickej fázy, vyžaduje niekoľko krokov (extrakcia 3-chlórbenzoovej kyseliny z organickej fázy do alkalickej vodnej fázy, extrakcía omeprazolu do vodnej fázy pomocou NaOH s kontrolou pH a teploty, oddelenie organickej a vodnej fázy, kryštalizáciu omeprazolu s kontrolou pH a filtráciu konečného produktu), čo predstavuje náročnejší technologický postup. Predmetom vynálezu je preto zlepšený postup syntézy omeprazolu, kde účinok kyslého prostredia na rozklad omeprazolu sa zníži tým, že v oxidačnej reakcii S-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltiobenzimidazolu pôsobením 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny v etylacetáte sa použije rozpúšťadlo, v ktorom je konečný produkt omeprazol ťažko rozpustný, takže omeprazol vznikajúci počas reakcie kryštalizuje a vznikajúca kyselina zostáva V etylacetátovom roztoku. Teda na konečnú izoláciu produktu je potrebný len jeden krok, t. j. filtrácia produktu. Preto je predkladaný vynález, s ohľadom na technologickú ľahkosť, v podstate jednoduchší, ekonomickejší a rýchlejši.Prvým krokom V zlepšenej metóde syntézy omeprazolu je oxidácia 5-metoxy-Z-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)mety 1 tiobenzirr 1 idazolu pomocou 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny v etylacetáte, kde omeprazol je ťažko rozpustný v rozmedzí teplôt -10 °C až 5 °C a v ekvimolámej koncentrácii reagujúcich látok. Získaný surový omeprazol musi byť dodatočne čistený vzhľadom na prítomnosť vedľajšieho produktu 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-pyridín-2-ylmetylsulf 1 nyl)-l H-benzimidazol N-oxídu.Druhý krok vo vylepšenej metóde syntézy omeprazolu je odstránenie vedľajšieho produktu rozpustením a zrážaním konečného produktu. Rozpustenie sa vykoná vo vodnom roztoku metylarnínu, do ktorého sa pridá acetón a pH sa upraví na hodnotu medzi 7 a 8 prídavkom kyseliny. Po zriedení vodou sa ñltráciou oddelia kryštály, tie sa premyjú vodou a vysušia vo vákuu. Druhý krok vo vylepšenej metóde syntézy omeprazolu sa vykoná pri teplote miestnosti.Príklady uskutočnenia vynálezu Vynález je doložený, ale v žiadnom prípade nie je limitovaný nasleduj úcimi príkladmi5-Metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dirnetyl-2 ~pyridyl)metyltiobenzimídazol (10 g, 0,0304 mólu) bol rozpustený vetylacetáte (100 ml) a ochladený na teplotu pod 0 °C. 3-Chlórperoxybenzoová kyselina (5,25 g,0,0304 mólu) bola pridávaná takým spôsobom, aby teplota neprekročila 5 °C. Po ukončení pridávania bola zmes ponechaná kryštalizácii v čase pol hodiny pri teplote nižšej ako 5 °C. Vzniknutý produkt bol odñltrovaný, premytý etylacetátom a vysušený vo vákuu. Bol získaný surový omeprazol (8,3 g, 79,1 hmotu).Surový omeprazol (5 g) bol rozpustený vo vode (20 ml) a 40 vodnom metylarnine (4 ml). Číry roztok bol zriedený acetónorn (30 m 1) a pH bolo upravené na hodnotu 7 až 8 pomocou lN HCl. Do vytvorenej suspenzie bola pridaná voda (70 ml). Oddelene kryštály boli odñltrované, premyté vodou a vysušené vákuom. Bol získaný čistý omeprazol (4,6 g, 92 hmotn.).5-Metoxy-ĺł-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltiobenzimidazol (10 g, 0,0304 mólu) bol rozpustený v etylacetáte (100 ml) a ochladený na teplom pod 0 °C. ĺš-Chlórperoxybenzoová kyselina (5,25 g, 0,0304 mólu) bola pridávaná takým spôsobom, aby teplota neprekročila 5 °C. Po ukončení pridávania bola zmes miešaná. v čase pol hodiny, bolo odstránené chladenie, pridaný 4 karbonát sodný (40 ml) a zmes bola miešaná ďalšiu pol hodinu. Produkt bol odñltrovaný a premytý vodou. Po vysušení vo vákuu sa získal surový omeprazol (8,0 g, 76,2 ), ten bol vyčistený metódou opísanou V príklade 1.ocn, v y z n a č u j ú c i s a tm , že 5-metoxy-Z-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltío-1 H-benzimidazol reaguje s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou v etylacetáte pri teplote medzi -10 °C a 5 °C a vzniknutý produkt sa čistí rozpustením vo vodnom roztoku metylamínu, do ktorého sa pridá acetón a zrážaním pridaním kyseliny chlorovodíkovej a izoláciou 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dímetyl-Z-pyridybmetylsulñnyl-lH-benzimidazolu v čistej forme.

MPK / Značky

MPK: A61P 1/00, C07D 401/00, A61K 31/44, C07B 41/00

Značky: benzimidazolu, 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl-1h, syntézy, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-286432-sposob-syntezy-5-metoxy-2-4-metoxy-35-dimetyl-2-pyridylmetylsulfinyl-1h-benzimidazolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob syntézy 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl-1H- benzimidazolu</a>

Podobne patenty