Použitie fluorovaných triazolov na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu neuropatickej bolesti

Číslo patentu: 286203

Dátum: 28.04.2008

Autor: Schmutz Markus

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Ph je o-flurovaný fenylový zvyšok, ktorý môže byť ďalej substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu zvolenými z fluóru a chlóru, R1 je atóm vodíka, karbamoylová skupina, N-(C2-C5)alkanoylkarbamoylová skupina alebo N,N-di(C1-C4)alkylkarbamoylová skupina a R2 je karbamoylová skupina, N-(C2-C5)alkanoylkarbamoylová skupina alebo N,N-di(C1-C4)alkylkarbamoylová skupina, na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu neuropatickej bolesti. Výhodné je použitie 1-(2,6-difluórfenyl)metyl-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky zs. 2. 2000 (I 3) Druh dokumentu B 6(3 l) Cislo pnoritnej prihlášky 09/259 911 A 611, 25/00 09/259 910(32) Dátum podania priorítnej prihlášky l. 3. 1999 ÚRAD , 1. 3. 1999 PRIEMYSELNEHO VLASTNICTVA (33) Krajina alebo regionalna SLOVENSKEJ REPUBLIKY Oľganllacla P°ľ US» US(40) Dátum zverejnenia prihlášky 9. 5. 2002 Vestník UPV SR č. 05/2002(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 28. 4. 2008(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(67) Číslo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru v pripade odbočenia(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 00/01626(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 00/51577(96) Číslo podania európskej patentovej prihlášky(54) Názov Použitie tluorovaných triazolov na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu neuropatickej bolesti(57) Anotácia Opisuje sa použitie triazolovej zlúčeniny všeobecnéhovzorca (l) na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu /NŘNneuropatickej bolesti, Výhodnou zlúčeninou na uvedené Ph-CHg-NVynález sa týka nových farmaceutických použití fluorovaných tIiazolov. Najmä sa vynález týka nových farmaceutických použití zlúčenín všeobecného vzorca (I)Ph je o-fluorovaný fenylový zvyšok, ktorý môže byť ďalej substituovaný jedným alebo dvoma atómarni halogénu zvolenýmí z fluóru a chlóru, R je atóm vodika, karbamoylová skupina, N-(Cz-Cgalkanoýlkarbamoylová skupina alebo MN-di(C,-C 4)alkylkarbamoylová skupina aZlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako aj spôsob ich výroby, sú známe napríklad z európskeho patentu č. 199 262. Tento patent opisuje taktiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na liečbu kŕčov rôzneho pôvodu, napríklad epilepsie.Podľa vynálezu sa teraz neočakávane zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú užitočné na liečbu neuropatickej bolesti.Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri liečbe neuropatickej bolesti sa dokázala napríklad na nasledujúcich modeloch neuropatickej bolesti u potkana a morčaťa.Potkany rodu Wistar alebo morčatá rodu Dunkin Harley sa anastézujú enfluránom (v N 20 O 2 pre morčatá) a ľavý ischiatický nerv sa odhalí a čiastočne sa podviaže niťou. Týmto postupom sa dosiahne mechanická hyperalgézia, ktorá sa vyvinie počas 2 až 3 (hií a udržiava sa najmenej 4 týždne. Prahy na odstránenie nožičky v závislosti od tlakového stímulu sa zmerajú použitím analgezimetra. Mechanické prahy sa stanovia tak na ipsilaterálnej (ligovanej), ako aj na kontralaterálnej (nelígovanej) nožičke pred a potom po 6 hodinách nasledujúcich po podaní lieku alebo nosiča. V každom časovom úseku sa zhodnotí potlačenie hyperalgézie. Použijú sa skupiny po 6 zvieratách. Uskutočni sa Štatistická analýza prahových hodnôt potlačenia hyperalgézie s použitím ANOVA, nasledovanom testom HDS podľa Tukeýa.V potkaňom modeli potláčajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) významne neuropatickú mechanickú hyperalgéziu pri dávkach asi 10 až asi 300 mg/kg p.o. Napríklad so zlučeninou 1-(2,6-ditluórfeny 1)metyI-H-1,2,3-triazo 1-4-karboxamid sa dosahuje maximálne potlačenie neuropatickej mechanickej hyperalgézie o 30 po 3 hodinách po podaní 10 mg/kg p.o.V modeli na morčati rušia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) významne neuropatickú mechanickú hyperalgéziu pri dávkach asi 3 až asi 100 mg/kg p.o. S karboxamidom uvedeným pred týmto sa dosahuje maximálne potlačenie neuropatickej mechanickej hyperalgézie zo 60 po 3 hodinách po podani 30 mg/kg p.o.Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri liečbe neuropatickej bolesti sa môže potvrdiť klinickými testanii, napríklad nasledujúcou štúdiou, zameranou na vyhodnotenie účinnosti zlúčeniny pri liečbe chronickej bolesti u pacientov s diabetickou neuropatiouPacienti sú randomizovaní tak, že dostávajú 2400 mg/deň zlúčeniny alebo placeba v pomere l 1.Štúdia pozostáva z predrandomizovanej fázy (l týždeň) a z dvojnásobne slepej fázy (5 týždňov). Dvojnásobne slepá fáza pozostáva z troch období z jednotýždňového titračného obdobia, trojtýždňového udržiavacieho obdobia a jednotýždňového následného obdobia.Počas jednotýždňovej predrandomizovanej fázy sa zvažuje vhodnosť pacientov. Pacienti, ktorí vyhovujú všetkým kritériám zaradení/vyradení, sú randomizovaní buď na zlúčeninu alebo na placebo v dvojnásobne slepej fáze. Počas jednotýždňovej titračnej fázy sa zvýši medikácia V štúdii z 800 Ing/deň (podaná b.i.d.) na 2400 mg/deň (podaná b.i.d.). Pacienti, ktorí absolvujú trojtýždňové udržiavacie obdobie alebo predčasne prerušia dvojnásobne slepú liečbu, potom vstúpia do trojtýždňového následného obdobia. Medikácia v štúdii sa úplne odstráni pri vstupe do nasledujúceho obdobia. Počas dvojnásobne slepej fázy sa získajú sériové zhodnotenia účinnosti a bezpečnosti.120 mužských a ženských ambulantných pacientov vo veku 18 až 65 rokov, s klinickou diagnózou diabetes mellitus (typu I alebo II) a s anamnézou bolesti spojenou s diabetickou neuropatiou počas 6 mesiacov až troch rokov pred zaradením do štúdie sa randomizujú na zlúčeninu alebo placebo v pomere 1 1.Ako primámy parameter účinnosti sa na konci udržiavacieho obdobia použije celkový výsledok dotazníka Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ). Ako sekundáme parametre účinnosti slúžia hodnotenia závažnosti priemernej týždňovej bolesti (denný záznam pacienta o bolesti) od začiatku randomizovanej liečby do konca udržiavacieho obdobia, použitie záchrarmej medikácie počas titračného a udržiavacieho obdobia a hodnotenie priememej závažnosti bolesti počas následného obdobia (obnovená bolesť).Celkové hodnotenie bolesti SF-MPQ na konci udržiavacieho obdobia sa zanalyzuje použitím analýzy kovariantného modelu prispôsobením účinku liečby na postliečebné hodnoty použitím základnej línie celkového hodnotenia bolesti SF-MPQ ako kovariantu. Priemerná týždňová závažnosť bolesti sa zanalyzuje použitím analýzy kovaríantného modelu s opakovanými meraniarni s použitím liečebného týždňa a stredného hodnotenia bolesti počas predrandomizovanej fázy ako kovariantu. Záchrarmá medikácia použitá počas dvojnásobne slepej fázy sa zanalyzuje použitím Cochran-Mantel-Haenszelovho testu kontrolujúceho stred. Hodnotenie priememej závažnosti bolesti počas nasledujúceho obdobia (obnovená bolesť) sa zanalyzuje použitím analýzy kovariantného modelu, pričom sa porovná účinok liečby na hodnotenie priemernej závažnosti bolesti v nasledujúcom období s hodnotením priemernej závažnosti bolesti počas predrandomizovanej fázy ako kovariantu.V tejto štúdii sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), konkrétne l-(2,6-diíluórfenyl)metyl-lH-1,2,3-triazol-4-karboxamid, znižujú v štatisticky významnej miere hodnotenie závažnosti bolesti vzhľadom na placebo počas udržiavacieho a následného obdobia.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú preto užitočné pri liečbe neuropatickej bolesti a pridruženej hyperalgézie vrátane trigeminálnej aherpetickej neuralgie, diabetickej neuropatickej bolesti, migrény, kauzalgie a deafferentačných syndrómov, ako avulzia brachiálneho plexu.Vo výhodnej skupine všeobecného vzorca (I) na použitie podľa vynálezu je Ph o-fluórfenyl, 2,5-ditluórfenyl, 2,6-difluórfenyl alebo 2-chlór-6-fluórfenyl, R je atóm vodíka alebo karbamoylová skupina a R 2 je karbamoylová skupina. Obzvlášť výhodná je zlúčenina 1-(2,6-difluórfenyl)metyl-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid.Na indikáciu uvedenú pred týmto bude vhodné dávkovanie samozrejme rôzne v závislosti napríklad od použitej zlúčeniny, od hostiteľa, spôsobu podávania a povahy a závažnosti stavu, ktorý je liečený. Všeobecne sa však uvádza, že sa uzvierat dosahujú vyhovujúce výsledky pri dennej dávke asi od l asi do 50 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa. U väčších cicavcov, napríklad ľudí, je indikovaná denná dávka v rozmedzí asi od 50 asi do 3500 mg zlúčeniny podľa vynálezu vhodne podanej napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát za deň.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať ľubovoľným spôsobom, napriklad orálne, napr. vo fonne tabliet alebo toboliek, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov alebo suspenzií.Predmetom vynálezu sú taktiež farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v spojení najmenej s jedným farrnaceutickým nosičom alebo riedidlom, na požitie pri liečbe neuropatickej bolesti. Takéto prípravky sa môžu vyrobiť obvyklým spôsobom Jednotkové dávkovacie formy môžu obsahovať napríklad asi od 10 mg asi do 1500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I).Napriklad tablety, z ktorých každá obsahuje 50 mg, alebo filmom potiahnuté tablety, z ktorých každá obsahuje 100 mg l-(2,6-difluórfenyl)metyl-H-1,2,3-triazol-4-karboxarnidu, sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v príkladoch 15 a 16 EP 199262.Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu farmaceutického prípravku na liečbu neuropatickej bolesti a porúch nálady a sústredenia.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a farmaceutické prípravky s ich obsahom sú užitočné na liečbu neuropatickej bolesti u pacienta, u ktorého je takáto liečba indikovaná, ktorá spočíva v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tomuto pacientovi.1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I)(I), v ktorom Ph je o-fluorovaný fenylový zvyšok, ktorý môže byť ďalej substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu zvolenými z fluóru a chlóru,R je atóm vodíka, karbamoylová skupina, N-(C 2-C 5)alkanoylkarbamoylová skupina alebo MN-di(C 1-C 4)alkylkarbamoylová skupina a R 2 je karbamoylová skupina, N-(Cg-Cs)alkanoylkarbamoylová skupina alebo N,N-di(C,-C 4)alkylkarbamoylová skupina, na výrobu farmaceutickej kompozícíe na liečbu neuropatiekej bolesti.2. Použitie podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c e s a t ý m, že zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je 1-(2,6-dif 1 uórfeny 1)mety 1-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamid.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4192, A61P 25/00, A61K 31/00

Značky: kompozície, farmaceutickej, výrobu, bolesti, fluorovaných, liečbu, triazolov, použitie, neuropatickej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-286203-pouzitie-fluorovanych-triazolov-na-vyrobu-farmaceutickej-kompozicie-na-liecbu-neuropatickej-bolesti.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie fluorovaných triazolov na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu neuropatickej bolesti</a>

Podobne patenty