E-2-[4-(4-chlór-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]etanol a farmaceutický prípravok obsahujúci túto zlúčeninu a táto zlúčenina na lekárske použitie

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa E-2-[4-(4-chlór-1,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]etanol alebo jeho farmaceuticky prijateľný ester, farmaceutický prípravok s jeho obsahom na použitie pri znižovaní sérových hladín cholesterolu, pri prevencii a liečbe aterosklerózy a hormonálnej substitučnej liečbe.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 19. 2. 1999(24) Dátum nadobudnutia (51) Im- Cl- 0006 účinkov patentu 2. 11. 2007 Vestník UPV SR č. 11/2007 C 07 C 43/00(31) Číslo priorimej prihlášky 98035215 A 611( 31/075(32) Dátum podania príoritnej prihlášky 19. 2. 1998 ÚRAD (33) Krajínaalebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizacia priority GB VLASTNÍCTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 18. 1. 2001 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č. 01/2001(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 17. 10. 2007(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/FI 99/00137(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 99/42427(54) Názov E-2-4-(4-chlór-LZ-difenyl-but-l-enyl)fenoxyetanol a farmaceutický prípravok obsahujúci túto zlúčeninu a táto zlúčenina na lekárske použitieOpisuje sa E-2-4-(4-chlór-1,2-difenyl-but-l-enybfenoxyetanol alebo jeho farmaceuticky prijateľný ester, farmaceutický prípravok s jeho obsahom na použitie pri znižovaní sérových hladín cholesterolu, pri prevencii a liečbe aterosklerózy a hormonálnej substitučnej liečbe.Predkladaný vynález sa týka E-2-4-(4-chlór-l,2-difenylbut-l-enýbfenoxy etanolu (I), ktorý má schopnost znižovať sérový cholesterol a farmaceutických prípravkov,ktoré ho obsahujú. Zlúčenina (l) je užitočná pri znižovaní sérových hladín cholesterolu a pri liečbe aterosklerózy. Je tiež potenciálne použiteľná v hormonálnej substitučnej liečbe (hormóne replacement therapy - HRT).Je dokázané, že zvýšené sérové hladiny cholesterolu združené s lipoproteínmi i nízkej denzite (LDL) sú hlavný faktor prispievajúci k rozvoju a progresii aterosklerózy. le teda žiaduce zaistiť spôsob znižovania sérových hladín cholesterolu u pacientov s hypercholesterolémiou alebo u pacientov s rizikom vývoja hýpercholesterolémíe.Medzinárodná patentová prihláška W 0 97/32574 opisuje použitie Z-2-4-(4-chlór-1,2-difenýl-but-l-enyl)fenoxyetanolu na znižovanie sérového cholesterolu. Zlúčenina nemá žiadne významné estrogénne vedľajšie účinky na tkanivo matemice, ale môže blokovat nepriaznivé účinky estrogénu na matemicu. Preto je táto zlúčenina osobitne užitočná na znižovanie sérového cholesterolu. V tejto patentovej prihláške nebol opisaný zodpovedajúci E-izomér.Z-2-4-(4-ChIór-l ,Z-difenýl-but- l -enyl)fenoxyetanol je metabolit známeho antiesttogénu toremifénu. Toremífén,(Z-4-chlór-l ,Z-difenyl-l -4-2-(N,N-dimetýlamino)etoxy-fenýl-l-butén) je v súčasnosti klinicky používaný na liečenie rakoviny prsníka pozitívne na estrogénový receptor.Teraz bolo objavené, že E-2-4-(4 ~chlór-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxyetanol (l) je významne účinnejší v znižovaní celkového sérového cholesterolu, ale pri porovnaní so zodpovedajúcim Z-izoměrom pôsobí na maternicu približne rovnako. T 0 bolo neočakávané, pretože E-izomér toremifénu má na matemicove tkanivo čisto estrogénny účinok. Okrem toho bolo objavené, že E-izomér podľa vynálezu môže inhibovat biosyntézu cholesterolu priamo, zatiaľ kým zodpovedajúci Z-izomér tento účinok nemá.(l) je teda použiteľný najmä na znižovanie sérového cholesterolu a na prevenciu alebo liečbu aterosklerózý. Zlúčenina(l) je tiež potencionálne užitočná na hormonálnu substitučnú liečbu (HRT).Vynález poskytuje novú zlúčeninu použiteľnú na znižovanie sérových hladín cholesterolu, táto zlúčenina je E-2-4-(4-chlór-LZ-difenyl-but-l-enyl)fenoxy etanol a má štruktúru podľa vzoľca (l)alebo jej farmaceutický prijateľný ester.Faľmaceutĺcky prijateľné estery zahŕňajú estery vytvorené s alifatickýmí karboxylovými kyselinami, výhodne kyselinami s jedným až šiestimi atómami uhlíka, ako jenapr. kyselina octová, a s aromatickými karboxýlovýrni kyselinami, napr. kyselínami so siedmimi až dvanástimi atómami uhlíka, ako je kyselina benzoova. Alifatické a aromatické kyseliny môžu byt voliteľne substituované napr. jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s jedným až štyrmi atómami uhlíka.Vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci E-2-(4-(4-chlór-1,Z-difenýl-but-l-enýl)fenoxyletanol alebo jeho farmaceutický prijateľný ester ako aktívnu zložku spoločne s farmaceutický prijateľnýrn nosičom.Vynález sa rovnako týka E-2-4-(4-chlór-I,2-difenýl-but-l-enylfenoxyetanolu alebo jeho farmaceutický prijateľného esteru na použitie pri znižovaní sérových hladín cholesterolu.Výnález sa ďalej týka E-2-4-(4-chlór-LZ-difenýl-but-1-enyl)fenoxyetanolu alebo jeho farmaceutický prijateľného esteru na použitie pri prevencii alebo liečbe aterosklerózy.Vynález sa konečne týka E-2-4-(4-chlór-l,2-difenylbut-1-enyl)fenoxýetanolu alebo jeho farmaceutický prijateľného esteru na použitie pri hormonálnej substitučnej liečbe.Zlúčenina podľa vynálezu môže byt podávaná rôznymi spôsobmi, vrátane perorálneho, parenterálneho alebo transderrnálneho, pri použití zvyčajných foriem prípravkov, ako sú tobolký, tablety, granulované prípravky, prášký, čapíký,injekcie, náplasti, suspenzie a sirupy. Termín účinné množstvo značí množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je schopné znížiť sérove hladiny celkového cholesterolu alebo je schopné blokovat nežiaduce účinky estrogénov,najmä na matemicu alebo inhibovať menopauzálne symptómy. Zlúčenina podľa vynálezu môže byt podávané spôsobmi podľa vynàlezu raz za mesiac, týždeň alebo deň, alebo niekoľkokrát denne, ako pacient potrebuje. Typická denná perorálna dávka je V rozmedzí približne 0,5 mg až približne 1000 mg, výhodne približne 10 mg až 800 mg aktívnej zlúčeniny. Ale dávkovanie môže byť upravené a menené v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a stavu pacienta, a tiež podľa spôsobu podávania. Zlúčenina podľa vynálezu môže byt podávaná samotná alebo spolu s inými aktívnýmí zlúčeninami.Prípravky podľa vynálezu môžu byt pripravené spôsobmi v odbore všeobecne používanými. Okrem aktívnej zlúčeniny môžu prípravky obsahovat farmaceutický prijateľné aditíva v odbore všeobecne používané, ako sú nosiče,spojivá, excipienty, lubrikanty, suspendujúce činidlá a riedidlá. Množstvo aktívnej zlúčeniny v prípravkoch podľa vynálezu je postačujúce na vyvolanie požadovaného terapeutického účinku, ide napríklad o približne 0,5 až 1000 mg, výhodne približne 10 mg až 800 mg v jednotkovej dávke tak na perorálne, ako parenterálne podávanie.Nasledujúce príklady ilustrujú syntézu zlúčeniny podľa výnálezu.Alkylácia východiskového fenolu benzýl-(2-brómetyl)ćterom sa uskutočňovala tak, ako je opísané v príklade l Medzinárodnej patentovej prihlášky W 0 96/07402 s tou výnimkou, že teraz bol východiskovou zlúčeninou iný geometrický izomér, E-4-(4-hýdroxy-1,Z-difenyl-but-l-enyb SK 285940 B 6fenol, ktorý bol pripravený pomocou metódy opisanej v patente Spojených štátov č. 4 996 225. Produkt bol extrahovaný tolućnom. Toluénové fádze boli spojené, premytě vodou, usušené a odparene do sucha. Zvyšok bol rekryštalizovaný z menšieho množstva toluénu a precipitovaný produkt bol použitý v budúcom kroku bez ďalšej puriñkácíe.Halogenácia E-4-4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl-3,4-dífenylbut-3-en-1-olu bola uskutočnené tak, ako je opisane v príklade 2 Medzinárodnej patentovej prihlášky W 0 96/07402, ale s použítím E-4-4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl~6,9 g E-1-4-(2-benzyloxyetoxy)fenyl-4-chlór-l,2-dífenylbut-l-enu bolo rozpustených v zmesi 60 ml etylacetátu a 60 ml etanolu. Bolo pridané palládium na uhlíku (5 ,0,7 g) a roztok bol dôkladne miešaný vo vodíkovej atmosfére prí izbovej teplote do zmiznutia východiskovej zlúčeniny (Chromatografia na tenkej vrstve). Palládium na uhlíku bolo odstránené ñltráciou cez kremjčitanovú zeminu sa filtrát bol odparený do sucha. Zvyšok bol niekoľkokrát kryštalizovaný zo zmesi etanolu a vody.Estrogénna/antiestrogćnna aktivita študovanćho liečiva bola testovaná pomocou merania vplyvu na hmotnost matemice pri nedospelých (18 dni starých) samíc laboratórneho potkana kmeňa Spraque-Dawley. Zlúčenina bola podávaná p. o. v roztoku PEG po 3 dni (n 5 v skupine). Súčasne bola sledovaná schopnost študovaného liečiva inhibovať cstrogénom indukovaný vzostup hmotnosti matemice pri potkanoch, ktorým bol podávaný estradíol v dávke 50 g/kg s. c. Bolo uskutočnené porovnanie so zodpovedajúcim Z-izomérom.Vplyv na biosyntézu cholesterolu bol študovaný in vitro na kultúrach buniek HepG 2 s použitím C-acetátu ako prekurzora cholesterolu. Do kultivačného média bola pridávaná testovaná zlúčenina v koncentráciách od 0,0 l do 10 mol. Po 2 hodinách bola kultúra zastavená a novo syntetizovaný cholesterol bol kvantifikovaný pomocou chromatograñe na tenkej vrstve. Bolo uskutočnené porovnanie so Z-izomérom.Vplyv na hmotnosť matemice a na sěrové hladiny cholesterolu bol študovaný na dospelých samiciach laboratórneho potkana kmeňa Sprague-Dawley, nedotknutých a s uskutočnenou ovariektómiou. Neoperovaným potkanom bolo študované liečivo podávané p. o. v dennej dávke 3,17 mg/kg po dva týždne a bolo uskutočnené porovnanie s ekvimolárnymi dávkami Z-izoméru, E-izomeru, toremifénu, raloxifénu alebo estradiolu. V štúdii s ovariektómiou bolo študované liečivo podávané p. o. v dennej dávke 0,1, 1 alebo 10 mg/kg po štyri týždne a bolo uskutočnené porovnanie so Zodpovedajúcim Z-izomérom a estradiolom (100 g/kg). Obsah sérového cholesterolu sa určoval enzymatickou metódou. V štúdii s ovariektómiou bol obsah sérového cholesterolu a molekuly prekurzora cholesterolu určovaný pomocou plynovej rozdeľovacej chromatograñe.V teste hmotnosti matemice uskutočnenom na nedospelých potkanoch mal E-izomér podľa vynálezu pri porovnaní so zodpovedajúcim Z-izomérom približne rovnaký estrogénny a antiestrogénny účinok. Výsledky sú ukázané V tabuľke 1, kde l 271 b(E) značí E-izomér podľa vynálezu,l 27 la(Z) znači zodpovedajúci Z-izoměr a E 2 znači estradiol.Tabuľka l Dávka Priememá hmotnost maternice (hmotnosť po ošetliečiva reni samotným E 2 bola určená ako 1,00)V použitom in vitro systému bunkovej kultúry E-izomér podľa vynálezu mieme inhiboval biosyntézu cholesterolu, ale Z-izomér mal opačný účinok, ako je ukázané v tabuľke 2.Tabuľka 2 Koncentrácia Hladina biosyntézy cholesteroluPri dospelých samiciach potkana znižovali l 27 lb(E),1271 a (Z) a raloxifén relatívnu hmotnosť matemice približne rovnakou mierou. Estradiol a E-izomér toremifénu hmotnost skôr zvyšovali. Z liečiv sérovú hladinu cholesterolu znižovali l 27 lb(E), E-izomér toremifénu, raloxifén a estradiol s približne rovnakou účinnosťou (okolo 50 - 60 ). Molekula l 27 la(Z) bola menej účinná. Výsledky sú ukázané v tabuľke 3.Relativna hmotnost matemice a obsah sérového cholesterolu (kontrolná hladina bola určená ako 1,00, priemer iSD, n 3)(LS-krát) relatívnu hmotnosť matemice, nie viacej ako zodpovedajúci Z-izomér. Estradiol zvyšoval hmotnost 3,3-krát. 1271 b(e) znižoval sérovú hladinu cholesterolu veľmi účinne (až o 77 , 127121 (Z) bol zreteľne menej účinný (zníženie bolo o 34 ), Výsledky sú ukázane v tabuľke 4.Tabuľka 4 Relatívna hmotnost matemice a Dávka obsah sérového cholesterolu liečiva (kontrolné hladina bola určená ako 1,00) 1271 b(E) l 271 a(Z) Matemica Cholesterol Matemica Cholesterol 0,1 1,54 0,92 1,22 0,5 - - - 0,90 l 1,50 0,62 1,78 0,96 S - - - 0,89 10 1,53 0,23 2,04 0,66Ďalej bolo v štúdii s ovariektómiou pozorované, že 1271 b(E), ale už nie l 271 a(Z), mieme zvyšoval sérovú hladinu molekuly prekurzora cholesterolu, čo svedčí na priamu inhibíciu biosyntézy cholesterolu prostredníctvom mnamUuvedené dáta ukazujú, že obidva l 271 a(Z) a 1271 b(E) sú totožné, čo sa týka antíestrogěnneho pôsobenia na matemicu potkana. Tým sa odlišujú od toremifénu, pretože E-izomér toremifénu má na matemícu potkana čisto estrogénny účinok a Z -izomér antiestrogénny. 1271 b(E) je ako hypolipidemikum účinnejšie ako zodpovedajúci Z-izornér. To je aspoň čiastočne vysvellené schopnosťou 1271 b(E) inhibovať priamo bíosyntézu cholesterolu. Súhmom, testovaná zlúčenina 1271 b(E) je antiestrogénne liečivo, ktore má tiež blahodarnú a silnú hypolipidemickú schopnosť.l. E-2-4-(4-Chlór-l ,Z-difenyl-but-l-enyl)fenoxyetanol alebo jeho farmaceutický prijateľný ester.2. Fannaceutický prípravok, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že obsahuje E 2-4(4-chlór-1,2-difenyl-but-l-enyl)-fenoxyetanol alebo jeho farmaceutický prijateľný ester ako aktívnu zložku spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.3. E-2-4-(4-Chlór-l ,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxyetanol alebo jeho farmaceutický prijateľný ester na použitie pri znižovaní sérových hladín cholesterolu.4. E-2-4-(4-Chlór- l ,Z-difenyl-but-l -enyl)fenoxyetanol alebo jeho fannaceutícky prijateľný ester na použitie pri prevencii alebo liečbe aterosklerózy.5. E-2-4 ~(4-Chlór-l ,Z-difenyl-but-l -enyl)fenoxyetanol alebo jeho farmaceutický prijateľný ester na použitie pri hormonálnej substitučnej liečbe.

MPK / Značky

MPK: A61P 3/00, C07C 43/00, A61P 9/00, A61K 31/075

Značky: obsahujúci, farmaceutický, zlúčeninu, použitie, túto, e-2-[4-(4-chlór-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]etanol, lékařské, zlúčenina, táto, prípravok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-285940-e-2-4-4-chlor-12-difenyl-but-1-enylfenoxyetanol-a-farmaceuticky-pripravok-obsahujuci-tuto-zluceninu-a-tato-zlucenina-na-lekarske-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">E-2-[4-(4-chlór-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]etanol a farmaceutický prípravok obsahujúci túto zlúčeninu a táto zlúčenina na lekárske použitie</a>

Podobne patenty