Polosyntetické taxány, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Číslo patentu: 285683

Dátum: 17.05.2007

Autori: Bombardelli Ezio, Pontiroli Alessandro

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde symboly majú význam uvedený v nárokoch, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na výrobu lieku s protinádorovým, protiangiogenetickým a protiartrózovým účinkom.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 15. l. 2001(24) Dátum nadobudnutia (51) Im Cl (2006) účinkov patentu 7. 6. 2007 Vestník UPV SR č. 6/2007 A 61 K 31/337(31) Číslo prioritnej prihlášky MI 2000 A 000056 Ag 9/00(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 18. 1. 2000 GUI ÚRAD (33) Krajina ,alebo regionálna C 071) 305/00 PRIEMYSELNÉHO organizacia priority IT VLASTNÍCTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 6. 11. 2002 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č 11/2002(47) Dátum spristupnenia patentu verejnosti 17. 5. 2007(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 01/00386(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 001/53282(57) Anotácia Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde symboly o ORmajú význam uvedený v nárokoch, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na výrobu lieku s protinádorovým, protíangiogenetickým a protiartrózovým účin kom.Predkladaný vynález sa vzťahuje na deriváty eko-baccatínu lll.Diterpény s taxánovou kostrou, obzvlášť Paclitaxel a Docetaxel sa v súčasnosti používajú V medicíne na liečenie nádorov rôzneho pôvodu.Ale v súčasnosti dostupné taxánové deriváty majú značné vedľajšie účinky a taktiež rýchlo vyvolajú odolnosť,obdobne ako aj iné protinádorové lieky.Predkladaný vynález sa vzťahuje na deriváty eko-baccatínu III, ktoré sú opísané v dokumente US 5 756 776, a sú charakterizované biodostupnosťou orálnou cestou, zníženou toxicitou a extrémne vysokým protiangiogenetickým účinkom.Podstatou vynálezu sú polosyntetické taxány všeobecného vzorca (l)R a R 1, ktoré môžu byt rovnaké alebo rozdielne, sú vodík,C 13 aCyl 0 Vá skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aroylová skupina alebo -CONR 6 R 7 skupina, v ktorej R 6 a R 7, ktoré môžu byt rovnaké alebo rozdielne, sú CM-alkylová, benzylová alebo fenylová skupinaR 2 je vodik alebo s R 3 tvorí karbonátový alebo tiokarbonátový zvyšok, R 3 je vodik alebo -ORS skupina, v ktorej R 5 je vodik alebo s R 2 tvorí karbonátový alebo tiokarbonátový zvyšokR 4 je benzoylová skupina, ktorá môže byt substituovaná v meta- polohe, alebo hetaroylová skupinaR je vodik alebo CM-alkylR je CM-alkylová, CHS-acylová, fenylová alebo terc-butoxyskupina, s výhradou, že R a R nemôžu byť obidva vodík.Cj 1 gĺ 1 Cyl 0 Vá skupina je výhodne formylová, acetylová,n-propanoylová, n-hexanoylová skupina.Aroylovou skupinou, ktorá môže byt substituovaná, je výhodne benzoylová skupina, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo tromi substituentmi, vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénových atómov alebo Cjj-alkylovej, CM-alkoxylovej, CM-halogénalkylovej, CM-halogénalkoxylovej, kyanoskupiny, nitroskupiny.Meta-substituovanou benzoylovou skupinou je výhodne S-halogén-benzylová alebo ĺł-metoxy-benzoylová skupina.Hetaroylovou skupinou je výhodne 5- alebo 6-členná heteroarylová skupina s jedným alebo dvomi atómami kyslíka, dusíka alebo síry v kruhu a substituovaná s karbonylovou skupinou, napríklad akou je 2- alebo 3-tienoyl, nikotinoyl, 2- alebo 3-furoyl.Arylom je výhodne fenyl a hetarylom je výhodne 2 alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tíenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl.Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) je tá, v ktorejR a R sú rovnake a sú CHX-acylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná určená benzoylová skupina , alebo CONR°R 7 skupina, výhodnejšie R a R sú acetyl alebo 3,4,5-trimetoxy-benzoylR je vodik alebo metylR je Cj 4-alkyl alebo CM-alkenyl, výhodnejšie izobutyl alebo izobutenylĎalšou skupinou výhodných zlúčenín je tá, v ktorej R je vodik a R je acylová, aroylová alebo CONR 5 R 7 skupina,určená skôr, R 2 a R 3 sú vodík, R 4 je benzoyl, R je vodik alebo metyl, R je CM-alkyl alebo CH-alkenyl a R je terc-butoxy.Esterifikácia hydroxylov na uhlíku v polohe 7 a 9 spôsobí V porovnaní so známymi zlúčeninami zvýšenie cytotoxického účinku na odolných bunkových líniách, a taktiež zlepšenú absorpclu orálnou cestou. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú menej silné vo väzbe s tubulínom ako Paclitaxel, braný ako referenčný liek, pri udržaní porovnateľnej cytotoxicity na citlivú rakovinovú líniu. Tieto zlúčeniny sa líšia od zlúčenín z doterajšieho stavu techniky predovšetkým v protiangiogenetickom účinku. Tabuľka prezentuje in vivo účinky niektorých derivátov C-seko-IO-dehydro-10-deacetyl-7,9-bisacetyl-baccatínu lll a C-seko- l O-dehydro- l 0-deacetyl-7,9-bisacetyl- l , l 4-karbonát-baccatínu lIl s rovnakým izo-serínovým reťazcom.Protiangíogenetický účinok sa určoval prostredníctvom Matrigelovho testu, V ktorom sa angiogenéza vyvolá prostredníctvom FGF-2 (150 mg/peleta) adsorbovaného na Matrigelovej pelete (l 2,5 mg/ml, 0,5 ml) injektovaného subkutánne do C 57 BL 6 N myší.Testovaná zlúčenina sa podávala denne orálnou cestou alebo každý druhý deň intraperitoneálnou cestou, pri uvedenej koncentrácii. Po siedmich dňoch sa angiogenetícká odpoved hodnotila meraním hemoglobínového obsahu v peletách, podľa spôsobu podľa Drabkina.Tabuľka - In vivo protiangiogenetícký účinok zlúčenín z prikladu 2Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa pripravili reakciou C-seko- l O-dehydro- l 0-deacetyl-7,9-hydroxybaccatínu lll, opísanej v dokumente US 5 756 776 s reaktívnym derivátom karboxylovej kyseliny (chlorid alebo anhydrid), podľa známych acylačných metód.C 7 a C 9 diestery sa môžu pripraviť s použitím minimálne dvoch ekvivalentov reaktívneho derivatu. Zavedenie karbamátových skupin sa vykoná použitím bežných postupov, napríklad reakciou s fosgénom a amínom všeobecného vzorca R 6 R 7 NH.Výsledná zlúčeniny sa potom nechajú podľa známych postupov zreagovat s derivátom izoserínu, obyčajne s oxazolidínovým derivátom, ktorý pôsobením kyseliny za miemych podmienok poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I).Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú charakterizované nízkou celkovou toxicitou pri dávkach, účinných v ínhibícii rastu nádoru nespôsobujú ani úbytok hmotnosti a ani badateľnú neurotoxícítu V obnažených myšíach S transplantovanými ľudskými nádorovýmí bunkamí, dávka Paclitaxelu, použitého ako referenčný liek, poskytuje taký istý protinádorový účinok, ale taktiež spôsobuje chvenie a úbytok hmotnosti až do 20 .Zlúčeníny podľa predkladaného vynálezu môžu byť,vďaka svojej vysokej rozpustnosti, upravené do injektovateľných prípravkov.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byt taktiež upravené do fonny prípravkov na orálne podanie (kapsuly alebo tablety).Vďaka svojej nízkej toxicite môžu byt zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávané intravenózne V dávkach do 600 mg/mz a orálne v dávkach do 1000 mg/mz. Pri liečbe reumatíckej artritídy sa dávky môžu znížiť na 50 mg/mz.Nasledujúce príklady ďalej objasňujú vynález bez toho,aby obmedzovali jeho rozsah, Príklady uskutočnenia vynàlezul( roztoku 300 mg lO-dehydro-IO-deacetylbaccatínu III v 5 ml metanolu sa pridal l ekvivalent CeCl 3.3 H 20 a reakčná zmes sa míešala 10 minút. Po jeho úplnom rozpustení sa v malých množstvách pridalo 80 mg NaBH Po 10-tich minútach sa na roztok nechalo pôsobiť rovnakým objemom vodného roztoku NH 4 CI a extrahovalo sa s CHzClz. Chlórované rozpúšťadlo sa odstránila, zvyšok sa preniesol do 1 ml pyridínu, v priebehu 1 hodiny sa ochladí na 0 °C,potom sa zriedil 10 ml vody a extrahoval sa späť s CHzClzChlórované rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagćlí, eluovaný zmesou n-hexán/etylacetát, čím sa získalo 260 mg C-seka- l O-dehydro-l O-deacetyl -7,9-bís-acetylbaccatí nu III (m/z 630).630 mg C-seko-lO-dehydro-01 íeacety 1-7,9-bisacetylbaccatínu Ilí sa rozpustilo v 5 ml toluénu a k nemu sa pridalo 335 mg dicyklohexylkarbodiímidu (DCC), 500 mg kyseliny (4 S,5 R)-N-boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-5-oxalidín-karboxylovej a 20 mg zl-dímetylamínopyridínu. Roztok sa ohrieval pri teplote 60 °C 24 hodín a potom sa naň nechalo pôsobiť etylacetátom a nasýteným roztokom NaHCO, Organická fáza sa vysušila a preñltrovala cez sílíkagél, aby sa odstránila močovina. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparílo do sucha a zvyšok sa preniesol do zmesi metanol/kyselína chlorovodíková, pričom sa teplota 0 °C udržíavala l hodinu. Roztok sa zneutralizoval na pH 5, potom sa zriedil vodou a požadovaná zlúčenina sa potom extrahovala späť s CHzClg. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 700 mg 13-(2 R,3 S)-3-ízobutyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonyl amino-propanoyl -C-seko- 1 O-dehydro- l O-deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatínu Ill.630 mg C-seko-l O-dehydro- l 0-deacetyl-7,9-bís-acetylbaccatínu III sa rozpustílo V 5 ml toluénu a k nemu sa pridalo 335 mg (DCC), 525 mg kyseliny (4 S,5 R)-N-boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-ízobutyl-5-oxalidín-karboxylovej a 20 mg 4-dimetylamínopyridínu. Roztok sa ohrieval pri teplote 60 °C 24 hodín a potom sa naň nechalo pôsobiť etylacetátom a nasýteným roztokom NaHCO 3. Organícká fáza sa vysušila a prefiltrovala cez silíkagél, aby sa odstránila močovina. Rozpúštadlo sa vo vákuu odparílo do sucha a zvyšok sa preniesol do zmesí metanol/kyselina chlorovodiková, pričom sa teplota 0 °C udržíavala 1 hodinu. Roztok sa zneutralizoval na pH 5, potom sa rozriedil vodou a požadovaná zlúčenina sa potom extrahovala späť s CHzClz. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 700 mg 13-(2 R,3 S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylaminopropanoyH-C-seko- l O-dehydro- l 0-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatínu III, ktorý sa kryštalízoval z etylacetátu, čo poskytlo 645 mg čistej zlúčeniny.K roztoku 546 mg C-seko-IO-dehydro-lO-deacetylbaccatínu III v 3 ml pyridínu sa v malých množstvách pridalo 575 mg trimetoxybenzoylchloridu. Po 3 hodinách sa roztok vlial do 30 ml vody a extrahoval sa CHZCIZ organícká fáza sa premývala kyselinami dovtedy, kým sa pyridín úplne neodstráníl. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 950 mg C-seko-l O-dehydro- l 0-deacety 1-7,9-bis-trímetoxybenzoyl-baccatínu III (m/z 936).930 mg l 3-(2 R,3 S)-C-seko-lO-dehydro- l 0-deacetyl-7,9-bis-trímetoxy-benzoyl-baccatínu III sa rozpustilo v 15 ml toluénu a k nemu sa pridalo 335 mg (DCC), 525 mg kyseliny (4 S,SR)-N-boc~ 2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-ízobutyl-íoxalídín-karboxylovej a 20 mg Aí-dimetylamínopyridínu. Roztok sa ohrieval pri teplote 60 C 24 hodín a potom sa naň nechalo pôsobiť etylacetátom a nasýteným roztokom NaHC 03. Organická fáza sa vysušila a prefíltrovala cez sílíkagél, aby sa odstránila močovina. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparilo do sucha a zvyšok sa preniesol do zmesi metanol/kyselina chlorovodíková, pričom sa teplota 0 °C udržiavala l hodinu. Roztok sa zneutralizoval na pH 5, potom sa rozriedil vodou a požadovaná zlúčenina sa potom extrahovala Spät s CHzClz. Rozpúšťadlo sa odparilo, čim sa získalo 940 mg l 3-(2 R,3 S)-3-ízobutyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylamíno-propanoyl-C-seko-l O-dehydro- 1 0-deacetyl-7,9-bis-trimetoxybenzoyl-baccatínu III, ktorý sa kryštalízoval z etylacetátu, čo poskytlo 878 mg čistej zlúčeniny.l g l 0-deacetyl-l 4 B-hydroxybaccatínu III, pripraveného podľa postupu opísaného v US 5,698,7 l 2, sa rozpustílo v metanole a nechalo sa naň pôsobiť 5 g Cu(OAc)2 a reakčná zmes sa míešala 120 hodín. Soľ sa preñltrovala, rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa podrobil chromatografii na sílikagélovom stĺpci, eluovalo sa zmesou hexán/etylacetát 64, čím sa získalo 0,9 g l,l 4-karbonátu l 0-dehydro-l 0-deacetyl-l 4 B-hydroxybaccatínu lII (M S 68). 300 mg tejto zlúčeniny sa rozpustilo v metanole a nechalo sa naň pôsobit jedným ekvivalentom CeCl 3.3 H 2 O a reakčná zmes samiešala 10 minút. Po jeho úplnom rozpustení sa v malých množstvách pridalo 80 mg NaBH 4. Po 10-tich minútach sa na roztok nechala pôsobiť rovnakým objemom vodného roztoku NH 4 Cl a extrahovalo sa CHzClz. Chlórované rozpúšťadlo sa odstránilo, zvyšok sa preniesol do l ml pyridínu, v priebehu l hodiny sa ochladí na 0 °C, potom sa za stáleho miešania pridalo 150 mg acetanhydridu. Roztok sa nechal stát 2 hodiny pri teplote O °C, potom sa rozriedil s 10 ml vody a extrahoval sa späť s CHzClzChlórované rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu a zvyšok sa podrobil chromatograñi na silikagéli, eluovaný so zmesou n-hexán/etylacetát, čím sa získalo 250 mg C-seko-IO-dehydro 10-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatín Il- l ,l 4-karbonátu (rn/z 658).S 0 600 mg C-seko-O-dehydro-l 0-deacetyl-7,9-bis-acetyl-baccatinu IlI-l,l 4-karbonátu sa zaobchádzalo tak, ako je opísané v príklade 2, čím sa získalo 680 mg zlúčeniny uvedenej V nadpise.l. Polosyntetické taxány všeobecného vzorca (l)(I),kde R a R 1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú vodik,CHg-acylová skupina, benzoylová skupina, ktorá môže byt substituovaná jedným alebo tromi substituentmi, vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénových atómov alebo CH-alkylovej, CM-alkoxylovej, C 1 A-halogénalkylovej,CM-halogénalkoxylovej, kyanoskupiny, nitroskupiny, alebo -CONR 6 R 7 skupina, v ktorej R 6 a R 7, ktoré môžu byt rovnaké alebo rozdielne, sú CH-alkylová, benzylová alebo fenylová skupina R 2 je vodik alebo s R 3 tvorí karbonátový alebo tiokarbonátový zvyšok R 3 je vodik alebo -ORS skupina, v ktorej R 5 je vodik alebo s R 2 tvorí karbonátový alebo tiokarbonátový zvyšok R 4 je benzoylová skupina, ktorá môže byt substiluovaná v meta- polohe, alebo 5- alebo ó-členná heteroarylová skupina s jedným alebo dvomi atómami kyslíka, dusíka alebo síry v kruhu a substituovaná s karbonylovou skupinou R je vodik alebo C 4 a 1 kyl R je C,4-alkyl, CLs-alkenyl, fenyl, 2- alebo 3-furyl, 2 alebo S-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl R je C 14-alkylová, Cm-acylová, fenylová alebo terc-butoxyskupina,s výhradou, že R a R nemôžu byt obidva vodik.2. Polosynteticke taxány všeobecného vzorea (I) podľa nároku l, kde R a R sú rovnaké a sú Cpm-acylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná benzoylová skupina, určenou v nároku 1, alebo CONR 5 R 7 skupina, výhodnejšie R a R sú acetyl alebo 3,4,5-trimetoxybenzoyl R 2 je vodik R 3 je vodikR 4 je benzoyl R je vodik alebo metyl R je CM-alkyl alebo CM-alkenyl, výhodnejšie ízobutyl alebo izobutenyl R je terc-butoxyskupina.3. Polosyntetické taxány všeobecného vzorca (l) podľa nároku l, kde R je vodik a R 1 je acylová, aroylová alebo CONRĎR 7 skupina, určená v nároku 1, R 2 a R 3 sú vodik, R 4 je benzoyl, R je vodik alebo metyl, R je CM-alkyl alebo CM-alkenyl a R je terabutoxy.4. Polosyntetické taxány všeobecného vzorca (l) podľa nároku l, vybrané zo skupiny zahmujúcej 1 3-(2 R,3 S)-3-izobutyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylamino-propanoyH-C-seko-l O-dehydro- l 0 ~deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatin Ill 13-(2 R,3.S)-3-fenyl-2-hydroxy-3-terc-butoxykarbonylamino-propanoyljC-seko-10-dehydro-l 0-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatín III l 3-(2 R,3 S)-3-fenyl-2-hydr 0 xy-3-terc-butoxykarbonylamino-propanoyU-C-seka-lO-dehydro-l 0-deacetyl-7,9-bis-trimetoxybenzoyl-baccatín lll l 3-(2 R,3 S)-3-izobutyl-Z-hydroxy-S-terc-butoxykarbonylamino-propanoyU-C-seko- 1 O-dehydro- l 0-deacetyl-7,9-bis-acetylbaccatínu III- l , l 4-karbonát.5. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že obsahuje ako účinnú zložku polosyntetický taxán podľa nároku l až 4 v zmesi s vhodným nosičom.6. Použitie polosyntetických taxánov podľa nároku l až 4 na výrobu lieku s protinádorovým, protiangiogenetickým a protiartrózovým účinkom.

MPK / Značky

MPK: A61P 19/00, C07D 305/00, A61K 31/337, A61P 35/00, A61P 9/00

Značky: polosyntetické, použitie, taxány, farmaceutický, obsahom, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-285683-polosynteticke-taxany-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Polosyntetické taxány, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty