1-Ar(alk)ylimidazolín-2-óny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa 1-ar(alk)ylimidazolín-2-óny všeobecného vzorca (I), kde n je 0 alebo 1, m je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, X znamená atóm vodíka, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxyskupinu, trifluórmetyl alebo atóm halogénu, R1 a R2 predstavuje C1-C4-alkyl, cykloalkyl alebo heteroalkyl, alebo R1 a R2 tvoria spolu alkylénovú skupinu, kde -CH2- skupina môže byť nahradená kyslíkom, dusíkom alebo sírou, majú antikonvulzívnu aktivitu. Tieto zlúčeniny sa pripravujú spôsobom organickej syntézy. Farmaceutický prostriedok obsahuje ako aktívnu látku aspoň jeden uvedený 1-ar(alk)ylimidazolín-2-ón. Uvedené zlúčeniny sú použiteľné pri výrobe liečiva na ošetrovanie epileptických porúch.

Text

Pozerať všetko

(19) Cislo prihlášky 216-98 (13) Druh dokumentu B 6 Dátum podania prihlášky 26. 7. 1996 Dátum nadobudnutia (5 l) 1 m CLMĎ účinkov patentu 5. l. 2006 Vestník UPV SR č. 1/2006 C 07 D 233/00 Číslo prioritnej prihlášky 195 32 668.7 A 611( 31/415 Dátum podania prioritnej prihlášky 5. 9. 1995ÚRAD Krajina alebo regionálnaPRIEMYSELNÉHO organizácia priority DEVLASTNÍCTVA Dátum zverejnenia prihlášky 7. 10. 1998SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č. 10/1998 Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 27. 12. 2005 Číslo pôvodnej prihlášky v pripade vylúčenej prihlášky Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 96/03295 Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 97/09314Opisujú sa l-ar(alk)ylimidazolín-2-óny všeobecného vzorca (I), kde n je 0 alebo l, mje 0, 1,2, 3, 4 alebo 5, X znamená atóm vodika, Cl-C 4-alkyl, Cl-Cralkoxyskupinu,trifluórmetyl alebo atóm halogénu, R 1 a R 2 predstavuje Cj-Cralkyl, cykloalkyl alebo heteroalkyl, alebo R a R 2 tvoria spolu alkylénovú skupinu, kde -CHg- skupina môže byť nahradená kyslíkom, dnsíkom alebo sírou, majú antikonvulzivnu aktivitu. Tieto zlúčeniny sa pripravujú spôsobom organickej syntézy, Farmaceutický prostriedok obsahuje ako aktívnu látku aspoň jeden uvedený l-ar(alk)ylimidazolin-Z-ón. Uvedené zlúčeniny sú použiteľné pri výrobe liečiva na ošetrovanie epileptických porúch.Vynález sa týka l-ar(alk)ylimidazolín-Z-ónov, ktoré obsahujú disubstituovaný amínový zvyšok v polohe 4, spôsobov ich prípravy a ich použitia na liečenie porúch centrálneho nervového systému, najmä rôznych foriem epilepsíí. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny ako aktívne látky.l-Ar(alk)ylimídazolĺn-2-óny s nesubstituovaným aminovým alebo metylamínovým zvyškom V polohe 4 sa pripravujú podľa doterajšieho stavu techniky reakciou 1-ar(alk)yliminoacetamidov s brómkyánom. N-alkyláciou 4-amino l-ar(alk)ylimídazolín-Z-ónov, pripravovaných týmto spôsobom, sa získajú 3-alkyl- alebo l-iminoalkyl-S-alkyl-1-ar(alk)ylimidazolín-2-óny pri tautomerizácií aminoskupiny na imínoskupinu V polohe 4. Ďalšia N-alkylácia vedúca ku zlúčeninám so všeobecným vzorcom (l) teda nie je možná, takže zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa nemôžu týmto spôsobom pripravovať USP 4 044 021, DE 2 251 354.1-Ar(alk)ylímidazolín-2-óny s disubstituovaným aminovým zvyškom v polohe 4 dosiaľ neboli opísanć..le známy veľký počet zlúčenín s antikonvulzívnou aktivitou. V podstate ani dnes nemôžu byt všetky formy epilepsie uspokojivo líečené.Vynález sa teda zakladá na vytvorení l-ar(a 1 k)y 1 imidazolín-2-ónov s výhodnými farmakologickými vlastnosťami,ktoré môžu byt využité napríklad ako látky s antíepileptickou aktivitou.Podľa tohto vynálezu týmito zlúčeninami sú 1-ar(alk)ylimidazolín-Z-óny so všeobecným vzorcom (l)n je O alebo 1, m je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, x znamená atóm vodíka, C 1- C 4- alkyl, C 1- C 4- alkoxyskupinu, trifluórrrletyl alebo atóm halogénu, R a R 2 predstavujú Cl- C 4- alkyl, cykloalkyl alebo heteroalkyl, pričom alkylová skupina obsahuje vždy 5 až 7 atómov uhlíka, aleboR a R 2 tvoria dohromady alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, kde -Cl-lz- skupina môže byt nahradená kyslikom, dusíkom alebo sírou.Počet CH skupín je bud 0(l-arylimídazolín-Z-óny), alebo l (l -aralkylimídazolín-Z-óny).Príklady l-ar(alk)ylimidazolín-2-ónov so všeobecným vzorcom (l), ktoré je možne uviesť, sú 1-fenyl-4-morfolinoimidazolín-2-ón, l -(4-metoxy)-4-piperidínoimidazolín-Z-ón, l -(4-chlórfenyl)-4-morfolinoimidazolín-2-ón, l -(4-chlórfenyl)-4-píperidínoimidazolín-Z-ón,1-(4-chlórfenyl)-4-dímetylamínoimidazolín-2-ón, l -(4-brómfenyl)-4-morfolinoimidazolín-Z-ón, l -(3-chlórfenyl)-4-morfolinoimidazolínv 2-ón,1-(4-chlórfenyl)-4-hexametyléniminoimídazolín-2-ón,1-(4-chlórfenyl)-4-(metylpíperazíno)imidazolín-2-ón, 1-(4-metylfenyl)-4-morfolinoímidazolín-Z-ón,1-(4-chlórrfenyl)-4-(cyklohexylmetylamíno)imidazolín-2-on,l -(4-fluórfenyl)-4-morfolinoimidazolín-Z-ón a l-benzyl-4-morfolinoímidazolín-Z-ón.Podľa tohto vynálezu sa môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (l) pripravovať novým spôsobom prípravy,reakciou zlúčenín so všeobecným vzorcom (2)n je 0 alebo l, m je 0,1, 2, 3, 4 alebo 5, x znamená atóm vodíka, Cj-C 4-alkyl, C,-C 4-alkoxyskupinu, trifluórmetyl alebo atóm halogénu, so sekundámym amínom.Príprava zlúčenin so vzorcom (l) sa môže inak uskutočniť v rozpúšťadle alebo v nadbytku sekundámeho amínu pri teplotách medzi 50 °C a 160 °C. Vhodné rozpúšťadlá sú predovšetkým aromatícké uhľovodiky, napríklad benzén,toluén, chlórbenzén alebo dichlórbenzén.Reakcia sa predovšetkým uskutočňuje v prítomnosti látok viažucich vodu, ako zeolitov alebo síranu sodného. Reakcia môže byt urýchlená pridaním všeobecne užívaného katalyzátora kondenzácie, ako je 4 - toluénsulfónová kyselina.Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na prípravu farmaceutických prostriedkov. Farmaceutické prostriedky môžu obsahovat jednu alebo viacero zlúčenín podľa vynálezu. Na prípravu farmaceutických prostriedkov sa môžu použit zvyčajne farmaceutické excipienty a pomocné látky.Lieky vhodné na podávanie sa môžu pripravovať spôsobmi, ktoré sú všeobecne známe a zvyčajné vo farmaceutickej praxi, Zlúčeniny podľa vynálezu majú výrazný antikonvulzívny účinok.Pre svoj antíkonvulzívny účinok bolí testované in vivo po i. p. (interperitoneálnom) podaní myšiam alebo krysám(p .o. - perorálne podanie), podľa medzinárodne zvyčajného štandardu (Pharmac. Weekblad, Se. Ed. M, 132 (1992) a Antiepileptic Drugs, 3. Vyd., Raven Press, New YorkNapríklad pre zlúčenínu 2, (1-(4-chlórfenyl)-4-morfolinoimidazolín-2-on) pri kryse bola stanovená dávka EDso(po) pre maximálny elektrošok 21 mg/kg, EDsu v se. pentcrazolovom teste bola stanovená 16 mg/kg a NT 50 pre neurotoxicítu bola stanovená 400 mg/kg. V porovnaní s tým sú známe antíepileptiká účinné v maximálnom elektrošokovom modeli alebo v pentetrazolovom teste, alebo, v prípade rclatívne vysokej aktivity, sú silne neurotoxické v PTZ teste.Tabuľka l zlúčením Log p Test Dávka Účinnosť podľa pr. 1 MES 100 3 U O, 64 PTZ 105 30 2 MÉS 300 30ĺ-zlúeenxna Lua p Test Dávka Účinnosť podľa p. o MES ano íooPorovnávacie účinnost I látka Karbamazepm MES 100 l PTZ 100 Valproát MES Llool. Očíslovanie zlúčenín pozrí pracovne príkladyPríprava nových zlúčenín so všeobecným vzorcom (l) bude bližšie vysvetlená prostredníctvom pracovných príkladov.Pracovné príklady Všeobecný postup prípravy zlúčením so všeobecným vzorcom (l) podľa tabuľky l, príklady 1 až ll.0,05 mol l-arylimidazolín-ZA-dión so všeobecným vzorcom (2) (n O), 200 mg 4-toluénsulfónovej kyseliny sa pridá k 100 ml príslušného sekundámeho amínu. Zmes sa potom zahrieva pod spätným chladičom v Soxhletovom extraktore za predchádzajúceho naplnenia extrakčného nadstavca 25 g vodou - viažucou pevné látky (vhodné sú síran sodno - vápenatý, síran horečnatý, NaOH, KOH, zeolity). Po reakčnom čase od 8 do 30 hodín sa roztok prefíltruje za tepla a destiluje do približne polovíčného objemu v rotačnej odparke. Číry roztok sa ochladí ľadovým kúpeľom a získaná kryštalická zmes sa oddelí od amínu. Východisková látka obsiahnutá v surovom produkte sa extrahuj e 50 ml horúceho acetónu. Produkt sa rekryštalizuje z n-propanolu.Z neoddeleného amínu sa môže znovu získat okolo 0,02 mol nezreagovaného l-arylimidazolín-2 A-díónu.0,05 mol 1-aralkylímidazolín-ZA-dión so všeobecným vzorcom (2) (n Z 1) sa nechá reagovať so sekundárnym amínom, ako je opísané pod A. Po reakčnom čase od 8 do 30 hodín sa roztok za tepla prefiltruje, a potom sa odparí do sucha v rotačnej odparke. K odparku látke sa pridá 50 ml dichlómietánu a 50 m ZN (mol/l) HCI. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza ešte dvakrát extrahuje dichlónnetánom. lzolovaná vodná fáza sa alkalizuje 50 ml 10 NaOH a l-4-arnino-l-aralkylimidazolín-Z-ón sa extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Esterove extrakty sa sušia síranom sodným. Po oddestilovaní dichlórmetánu sa surový produkt rekryštalizuje z etanolu alebo acetónu.0,05 mol l-ar(alk)ylimidazolín-2,4-diónu so všeobecným vzorcom (2) sa nechá reagovat so 100 ml dimetylamónium dimetylkarbamátu, ako je opísané pod A a B. Po reakčnom čase 40 hodín sa zmes spracuje podľa varianty A alebo B.l) pri počítaní výťažku sa započítali opätovne získané východískové materiálykde n je O alebo 1,mje 0,1, 2, 3, 4 alebo 5,X znamená atóm vodíka, Cl-C 4-alkyl, Cl-Cralkoxyskupinu, trifluórmctyl alebo atóm halogénu,R 1 a R 2 znamenajú Cl-Cľalkyl, cykloalkyl alebo heteroalkyl, pričom alkylová skupina obsahuje vždy 5 až 7 atómov uhlíka, alebo R 1 a R 2 tvoria spolu alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómamí uhlíka, kde -CHZ- skupina môže byt nahradená kyslíkom,dusíkom alebo sírou.3. Spôsob prípravy 1-ar(alk)ylimidazolín-2-ónu vše obecnéhovzorcaü), vyznačuj úci sa tým,že sa zlúčenina všeobecného vzorca (2)kde X znamená atóm vodíka, C 1-C 4-alkyl, C,-C 4-alkoxyskupinu, triñuónnetyl alebo atóm halogénu,nechá reagovať so sekundámym aminom všeobecného vzorca HNRR 2, kde R 1 a R 2 majú uvedený význam, pri teplote od 50 °C do 160 °C.4. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že ako aktívnu látku obsahuje aspoň jeden 1-ar(alk)ylimídazolin-2-ón všeobecného vzorca (1) a prípad~ ne farmaceutické excipienty a pomocné látky.5. Famiaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y značujúci sa tým, žeakoaktívnulátkuobsahuje aspoň jeden z 1-ar(alk)ylimidazolín-2-ónov podľa nároku 2.6. Použitie l-ar(alk)ylimidazolín-2-ónu všeobecného vzorca (1) na výrobu liečiva na ošetrovanie epileptických porúch.7. Použitie 1-ar(a 1 k)y 1 imídazolín-2-ónu podľa nároku 2 na výrobu liečiva na ošetrovanie epileptických porúch.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/415, C07D 233/00

Značky: přípravy, použitie, prostriedok, 1-ar(alk)ylimidazolín-2-óny, farmaceutický, spôsob, obsahom

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-284868-1-aralkylimidazolin-2-ony-sposob-ich-pripravy-ich-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1-Ar(alk)ylimidazolín-2-óny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom</a>

Podobne patenty