Farmaceutický prípravok pre inhalátory meranej dávky s hnacím plynom, kde hnacím plynom je fluóruhľovodík, ktorý obsahuje kombináciu dvoch alebo viacerých aktívnych látok

Číslo patentu: 284756

Dátum: 12.10.2005

Autori: Mcnamara Daniel Patrick, Destefano George

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický prípravok pre inhalátory meranej dávky s hnacím plynom, kde hnacím plynom je fluóruhľovodík - HFC, obsahuje kombináciu dvoch alebo viacerých aktívnych látok, pričom najmenej jedna aktívna látka, vybraná zo skupiny obsahujúcej ipratropiumbromid, fenoterol a ich soli, je prítomná v rozpustnej forme použitím spolurozpúšťadla spolu s najmenej jednou inou aktívnou látkou vo forme suspendovaných častíc, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej salbutamol - albuterol, kyselinu kromoglycínovú a ich soli.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 8. 6. 1999(24) Dátum nadobudnutia účinkov patentu 3. 11. 2005 Vestník UPV SR č. 11/2005(31) Číslo prioritnej prihlášky 19 s 27 178.6 198 42 963.0 ÚRAD (32) Dátum podania prioritnej prihlášky 18. 6. 1998 PRIEMYSELNÉHO 19 9 1993 ĚŠŠĚĽISĚĚYĚEPUBLIKY (33) Krajina alebo regionálna organizácia priority DE, DE(40) Dátum zverejnenia prihlášky 10. 7. 2001 Vestník UPV SR č. 07/2001(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 12. 10. 2005(62) Číslo pôvodnej prihlášky V prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/US 99/12785(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 099/65464(73) Majiteľ BOEHRINGER INGELHEIM PHARMACEUTICALS, INC., Ridgefield, CT, USdík, ktorý obsahuje kombináciu dvoch alebo viacerých aktívnych látokFarmaceutický prípravok pre inhalátory meranej dávky s hnacim plynom, kde hnacím plynom je fluóruhľovodik - HFC, obsahuje kombináciu dvoch alebo viacerých aktívnych látok, pričom najmenej jedna aktívna látka, vybraná zo skupiny obsahujúcej ipratropíumbromid, fenoterol a ich soli, je prítomná V rozpustnej forme použitím spolurozpúšťadla spolu s najmenej jednou inou aktívnou látkou vo forme suspendovaných častíc, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej salbutamol - albuterol, kyselinu kromoglycínovúFarmaceutický prípravok pre inhalátory meranej dávky s hnacím plynom, kde hnacím plynom je Huóruhľovo SK 284756 B 6Tento vynález sa týka nových fannaceutických prípravkov pre aerosóly snajmenej dvoma alebo viacerými aktívnymi látkami určenými na použitie pomocou inhalácie alebo pomocou aplikácie do nosa.V inhalátoroch meranej dávky s hnacím plynom (MDl) môžu aktívne látky byt upravené ako roztoky alebo suspenzie. Veľká väčšina aerosólových prípravkov pre MDI sa pripravuje ako suspenzie, zvlášť ak prípravok obsahuje viac než jednu aktívnu látku. Prípravky vo forme roztokov sa používajú len v obmedzenom rozsahu. V týchto prípadoch prípravky normálne obsahujú len jednu aktívnu látku.Spravidla je vsuspenzii chemická stabilita aktívnych látok viditeľne vyššia než v roztoku. Okrem toho, V suspenzii môže byť aktívna látka koncentrovanejšia než v roztoku, vdôsledku čoho prípravky suspenzněho typu umožňujú podávanie vyšších dávok.Hlavnou nevýhodou suspenzných prípravkov je fakt, že po čase (napríklad počas uskladnenia) sa suspendované častice navzájom zhlukujú, čim sa tvoria väčšie, viac alebo menej stabilne aglomeráty alebo tvoria voľné vločky, sedimenty alebo plávajúce vrstvy, alebo vnajhoršom prípade,častice rastú, čo významne zhoršuje farmaceutickú kvalitu produktu. Veľkosť tvorených častíc alebo rýchlosť rastu častíc sú owlyvnené vlastnosťami rozpustnosti kvapalnej fázy. Teda, vstup vlhkosti počas uskladnenia alebo požadovaný vzrast polarity, napríklad dosiahnutý pomocou pridania ďalších spolurozpúsťadíel, môže mat devastujúci účinok na kvalitu konečného medicínskeho výrobku, zvlášť ak suspendované častice majú polárne štruktúrne prvky. Suspenzia môže byt fyzikálne stabilizovaná pridaním povrchovo aktívnych látok, znížením škodlivých účinkov vlhkosti a/alebo rastu častíc tak, že suspendované častice môžu byt udržane v suspenzii dlhšie.Prírodné prípravky typu roztoku nie sú ovplyvnené problémami zväčšovania rozmeru častíc alebo procesov rozrušenia zmesí, ako je napriklad sedimentácia alebo flokulácia. V tomto prípade však existuje vážne riziko chemickej degradácie. Ďalšou nevýhodou je fakt, že obmedzená rozpustnost zložiek môže bránit podávaniu vo vysokých dávkach. V minulosti sa ukázalo, že chlórfluóruhľovodíky TG ll (trichlórtluórmetán), TG 12 (dichlórditluórmetán) a TG 114 (dichlórtetralluóretán) sú ako rozpúšťadlá zvlášť vhodné. Rozpustnosť zložiek sa môže zvýšiť pridaním spolurozpúšťadiel. Okrem toho je obvykle potrebné použít dodatočné prostriedky na chemickú stabilizáciu rozpustených zložiek.Až doteraz sa CFC, ako je napríklad zmienený TG 11,často používali ako hnacie plyny. Ale pretože CFC sú spojene s rozkladom ozónovej vrstvy, ich výroba a použitie sa postupne ukončuje. Vynález ich má nahradit so zvláštnyrni tluóruhľovodíkmi (HFC), ktore sú menej deštrukčné pre ozónovú vrstvu, ale majú úplne odlišné vlastnosti rozpustnosti. Toxikologický profil a fyzikálne-chemické vlastností, ako napríklad tlak pary, určujú, ktore HFC sú vhodné pre MDI. Najsľubnejšími reprezentantmi v súčasnosti sú TG 1343 (l,l,2,2-tetrafluóretán) a TG 227 (l,l,l,2,3,3,3-heptafluórpropán).Na inhalačné liečenie môže byt žiaduce mat aerosolové prípravky s dvoma alebo viacerými aktívnymi látkami. V takých prípadoch sa aktívne látky upravujú v potrebných koncentráciách ako roztoky alebo suspenzia, často spôso bujúce rast problémov vzhľadom na chemickú stabilitu individuálnych látok alebo stupeň koncentrácie, ktorá môže byt dosiahnutá. Hlavne problémy sa vyskytujú vtedy, ak jedna aktívna látka nemôže byt suspendovaná alebo je nestabilná v suspenznom prípravku tohto typu, alebo ak jedna z aktívnych látok je chemicky nestabílná alebo sa nerozpúšťa v roztokovom prípravku tohto typu, zvlášť ked sa ako hnací plyn používa HFC.Preto je jedným predmetom tohto vynálezu vyvinúť prípravok pre merané aerosóly, ktoré majú dve alebo viaceré aktivne látky, ktorý prekonáva zmienené nevýhody.Prekvapivo sa zistilo, že mnohé aktívne látky môžu byť upravené ako roztok a suspenzia spojené v jednom prípravku.Podstatou vynálezu je farmaceutický prípravok pre inhalátory meranej dávky s hnacím plynom, kde hnacím plynom je fluóruhľovodík - HFC, ktorý obsahuje kombináciu dvoch alebo viacerých aktívnych látok, pričom najmenej jedna aktívna látka, vybraná zo skupiny obsahujúcej ipratropiumbromid, fenoterol a ich soli, je prítomná v rozpustenej forme použitím spolurozpúšťadla spolu s najmenej jednou inou aktívnou látkou vo forme suspendovaných častíc,ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej salbutamol - albuterol, kyselinu kromoglycínovú a ich soli.Vynález sa týka stabilných aerosólových prípravkov s fluórotúiľovodíkmi ako tlačnými plynmi, zvlášt TG l 34 a a/alebo TG 227, pozostávajúcich z dvoch alebo viacerých aktívnych látok, kde najmenej jedna aktívna látka je upravená ako roztok a najmenej jedna aktívna látka je upravená ako suspenzia. Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu sa používa na inhalačné liečenie, zvlášť na liečenie chorôb hltana a dýchacích ciest, napríklad astmatických chorôb a COPD.V jednom uskutočnení sa používa liečebne užítočná kombinácia dvoch alebo viacerých aktívnych látok, zahrnujúcich beclometazón, budesonid, kyselinu cromoglycínovú, fenoterol, flunisolid, fluticazón, ipratropiumbromid,nedocromil, orciprenalín, oxitropiumbromid, reproterol,salbutamol (albuterol), salmeterol, terbutalín, N-2,2-dimetyl-4-(2-oxo-2 H-pyridin- l -yD-ó-trifluórmetyl-ZH- l -benzopyrán-3-yl-metyl-N-hydroxy-acetamid, ich estery, soli a/alebo solváty. Ktoré zo zmienených aktívnych látok sú upravené ako roztok a ktoré ako suspenzia v prípravku podľa tohto vynálezu, závisí od konkrétnych kombinácií aktívnych látok a môžu sa určiť relatívne rýchlo pomocou skúšok roztoku a suspenzie.Vo výhodnom uskutočnení je suspendovaná jedna alebo viaceré z nasledujúcich aktívnych látok budesoníd, kyselina cromoglycínová, nedocromil, reproterol a/alebo salbutamol (albuterol) alebo estery, solí a/alebo solváty odvodené od týchto látok a jedna alebo viaceré z nasledujúcich látok sú rozpusteně beclometazón, fenoterol, ipratropiumbromid, orciprenalín a/alebo oxitropiumbromid, N-2,2-dimetyl-4-(2-oxo-ZH-pyridin-l -yD-ó-trifluórmetyl-ZH- l -benzopyrán-3-yl-metyl-N-hydroxy-acetamid alebo estery, soli a/alebo solváty odvodené z týchto látok. Uskutočnenia, ktoré majú dve odlišné aktíwie látky, sú výhodné.Zvlášt výhodné uskutočnenie obsahuje rozpustený ipratropiumbrornid, zvlášť spojený so salbutamolsulfátom(albuterolsulfát) ako suspcndovanou aktívnou látkou.Vo všetkých uskutočneniach sa používajú aktívne látky v terapeuticky účinnom množstve, t. j. v množstve, ktoré môže vyvolať úspešné liečenie. Koncentrácia aktívnychlátok a objem na dávku spreja sa nastavuje takým spôsobom, že rrmožstvo aktívnej látky, ktoré je liečebne potrebné alebo odporúčané, sa uvoľňuje jediným strieknutím alebo niekoľkými strieknutiami.Jedno uskutočnenie sa týka prípravkov, vktorých sú suspendovane častice stabilizovaně pridaním povrchovo aktívnych látok (surfaktantov) alebo iných suspenziu stabilizujúcich činidiel na stabilizovanie suspendovaných častíc proti fyzikálnym zmenám. Zisk z toho je vtom, že veľkost častíc zostáva farmaceutický prijateľnou počas dlhého času,napríklad počas uskladnenia. Výhodné veľkosti častíc sú do 20 m, pričom zvlášť výhodná veľkosť častíc je medzi 5 a 15 m, najlepšie nepresahuje 10 m. Výhoda týchto veľkostí častíc je v tom, že častice sú dosť malé na prienik hlboko do pľúc, ale nie sú tak malé, aby sa znova vydychovali s vydychovaným vzduchom.Vhodne povrchovo aktívne látky a činidlá na stabilizovanie suspenzie zahmujú všetky farmakologicky prijateľné látky, ktoré majú lipofilnú uhľovodíkovú skupinu a jednu alebo viaceré funkčné hydrofilné skupiny, zvlášť C 540 mastné alkoholy, C 540 mastné kyseliny, C 540 estery mastných kyselín, lecitín, glyceridy, propylénglykolovć estery,polyoxyetylény, polysorbáty, sorbitanové estery a/alebo sacharidy. C 540 mastné kyseliny, propylénglykoldiestery a/alebo triglyceridy, a/alebo sorbitany C 540 mastných kyselín sú výhodné, pričom kyselina olejová a sorbitan mono, di- alebo trioleáty sú zvlášť výhodné. Altematívne sa môžu ako činidlá na stabilizovanie suspenzie použiť toxikologicky a farmaceuticky prijateľné polymćry a blokové polymćry. Použitými povrchovo aktívnymi látkami sú buď nefluórované alebo čiastočne fluórované alebo períluórovane látky, pojem íluórované označuje zámenu vodíkových radikálov viazaných na uhlík za íluórové radikály. Množstvo povrchovo aktívnych látok môže byt až do 1 1 vzhľadom na pomer hmotnosti suspendovaných aktívnych látok. Množstvá 0,0001 1 až 0,5 l sú výhodné, pričom množstvá od 0,0001 1 do 0,25 1 sú zvlášť výhodné.Ďalšou výhodou uvedených povrchovo aktívnych látok je to, že môžu byť tiež použité ako lubrikanty ventilov. Preto sa jedno uskutočnenie týka prípravkov, v ktorých sa tieto povrchovo aktívne látky pridávajú ako lubrikanty ventilov.V ďalšom uskutočnení je rozpustnost najmenej jednej rozpustenej aktívnej látky zvýšená pridaním jedného alebo viacerých spolu rozpúšťadiel. To má výhodu vtom, že aktívna rozpustená látka alebo látky môže byť upravená vo vyšších koncentráciách. Prídavok spolurozpúšťadla nesmie presahovat kritický prah polaiity kvapalnej fázy, pri ktorom jedna z nevýhod opísaných začína pôsobiť na suspendované častice aktívnej látky.Vhodné spolurozpúšťadlá sú farmakologicky prijateľné alkoholy, ako napríklad etanol, estery alebo voda, alebo ich zmesi etanol je výhodný. Koncentrácia spolurozpúšťadla vo vzťahu k celkovému prípravku môže byť od 0,0001 do 50 hmotnostných, výhodne 0,0001 až 25 hmotnostných. V ďalšom uskutočnení je výhodná koncentrácia 0,0001 až 10 hmotnosmých, pričom zvlášť výhodne uskutočnenia sú tie, kde sa pridáva práve dost alkoholu na rozpustenic aktíwiej látky, ktorá má byt rozpustená.V ďalšom uskutočnení sa ďalšie známe hnacie plyny pridávajú do HFC hnacieho plynu. Týmito pridanými hnacimí plynmí môžu byť okrem iných HFC, nasýtené nižšie uhľovodíky, ako napriklad propán, bután, izobután alebo pentán, za predpokladu, že zmes je farmakologicky prijateľnou.V jednom uskutočnení sa do prípravku pridávajú stabilizátory s priaznivým účinkom na farmaceutickú stabilituaktívnych látok počas dlhej doby, napríklad počas uskladnenia. V kontexte tohto vynálezu stabilizátory označujú tie látky, ktoré predlžujú trvanlivost a použiteľnosť famiaceutického prípravku zabránením alebo oneskorením chemických zmien jednotlivých zložiek, zvlášť aktívnych látok,napríklad spôsobených následnými reakciami alebo degradáciou, alebo tie látky, ktore bránia biologickej kontarninácii. Stabilizátory, ktoré sú výhodné na tieto účely sú tie,ktoré ovplyvňujú pH kvapalnej fázy, ako napríklad kyseliny a/alebo ich soli, zvlášť vhodnými látkami sú kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina askorbová, kyselina citrónová a ich soli. Olqem toho, výhodnýrni baktericídmi, fungicídmi atď. sú benzalkóniumchlorid alebo etyléndiamín-tetraacetát. Kyselina citrónová je najvýhodnejšia. Koncentrácia stabilizátorov môže byť až do 1000 ppm, výhodne až do 100 ppm a najvýhodnejšie 20 až 40 ppm.Jedno zvlášť výhodné uskutočnenie zahmuje suspendovaný salbutamol-sulfát (albuterolsulfát), rozpustený ipratropiumbromid, etanol ako spolurozpúšťadlo a kyselinu citrónovú ako stabilizátor.V roztoku skvapalneného 89,96 g (1 mol, 89,71 hmotnostného) TG 134 a a 10,03 g (218 mmol, 10,00 hmotnostných) etanolu sa rozpustílo 37 mg (0,09 mmol,0,037 hmotnostného) ipratropiumbromidu a 4 mg(20 mol, 0,004 hmotnostných) kyseliny citrónovej a 210,5 mg (0,88 mmol, 0,21 hmotnostných) salbutamolsulfátu (albuterolsulfátu) sa suspendovalo spolu s 0,05 hmotnostného povrchovo aktívnej látky (napríklad 50 mgPríklad 2 Analogicky k príkladu l s použitím TG 227 ako hnacieho plynu namiesto TG 134 a.Cromoglykát disodný sa suspendoval v skvapalnenom P 134 a v tom sa rozpustílo malé množstvo etanolu a fenoterol hydrobromidu.Príklad 4 Analogicky k príkladu 3 s použitím TG 227 ako hnacieho plynu namiesto TG 134 a.l. Farmaceutický prípravok pre inhalátory meranej dávky s hnacím plynom, kde hnacím plynom je fluóruhľ vodik - HFC, ktorý obsahuje kombináciu dvoch alebo viacerých aktíwiych látok, v y z n a č uj ú ci s a t ý m , že najmenej jedna aktívna látka, vybraná zo skupiny obsahujúcej ipratropiumbromid, fenoterol a ich soli, je prítomná v rozpustenej forme použitím spolurozpúšťadla spolu snajmenej jednou inou aktívnou látkou vo forme suspendovaných častíc, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej salbutamol - albuterol, kyselinu kromoglycínovú a ich soli.2. Farmaceutický prípravok podľa nároku l, v y značujúci sa tým, že pozostávazdvoeh aktívnych látok.3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, v y z n a č uj ú ci s a tý m , že kombinácia aktívnych látok zahmuje ipratropiumbromid a salbutamolsulfát.4. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek znárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že hnacím plynom je TG 134 a a/alebo TG 227.5. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokovlaž 4,vyznačuj úci sa tým,žespolurozpúšťadlo je prítomné v koncentrácii 0,000 l až 50 hmotn. vzhľadom na množstvo skvapalneného hnacieho plynu.6. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokovlaž 4,vyznačuj úci sa tým,žespolurozpúšťadlo je prítomné v koncentrácii do 25 hmotnosmých vzhľadom na množstvo skvapalneného hnacieho plynu.7. F amraceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4,vyznačuj úci sa tým,žespolurozpúšťadlo je prítomné v koncentrácii do 10 hmotnostných vzhľadom na množstvo skvapalneného hnacieho plynu.S. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek znárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že spolurozpúšľadlo je vybrauré zo skupiny, ktorá zahmuje farmakologicky prijateľné alkoholy a farmakologicky príjateľný ester, vodu alebo ich zmes.9. Famraceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek znárokov l až 7, vyznačujúci sa tým, že spolurozpúšťadlom je etanol.10. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek znárokov 1 až 9,vyznačujúci sa tým,žeje stabilizovaný pomocou stabilizátora.11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, v y z n a č uj ú c i s a tý m , že stabilizátor obsahuje jednu alebo viaceré kyseliny a/alebo soli.12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že stabilizátor je vybraný zo skupiny zahmujúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú, kyselinu askorbovú, kyselinu citrónovú, benzalkóniumchlorid a/alebo etyléndiamíntetraacetát a/alebo ich soli.13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, v y z n a č u j ú c i s a tý m , že stabilizátoromje kyselina citrónová.14. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 13, vyznačujúci sa tým, že stabilizátor je prítomný v množstve do 100 ppm.15. F annaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 13, vyznačujúci sa tým, že stabilizátor je prítorrmý v množstve do 40 ppm.16. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 13, vyznačujúci sa tým, že obsahuje povrchovo aktívnu látku alebo suspenziu stabilizujúce činidlo.17. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 13, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny, ktorá zahrnuje C 5.20 mastné alkoholy, C 540 mastné kyseliny, C 500 estery mastných kyselín, lecitín, glyceridy, propylénglykolové estery, polyoxyetylény, polysorbáty, sorbitanové estery a/alebo Sacharidy.18. Fannaceutický prípravok podľa nároku 16, v y značuj ú ci sa týmjepovrchovoaktívnalátka zahmuje C 540 mastné kyseliny a/alebo ich estery.19. Farmaceutický prípravok podľa nároku 16, v y z n a č u j ú ci s a tý m , že povrchovo aktívna látkaje vybraná zo skupiny, ktorá zahmuje kyselinu olejovú a/alebo sorbitan mono-, di- alebo trioleát.20. Famiaceutický prípravok podľa nároku 16, v y zn a č ujú ci s a tý m ,žcpovrchovo aktívna látka zahmuje kyselinu olejovú.21. Farmaceutický prípravok podľa nároku 16, v y značuj úci sa tým,žepovrchovoaktímalátka alebo suspenziu stabilizujúce činidlo zahmuje toxikologicky prijateľný polymér a/alebo blokový polymér.22. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek znárokov 1 až 21,vyznačujúci sa tým,že obsahuje ipratropiumbromid, salbutamolsulfát, etanol, kyselinu citrónovú, TG 227.23. Fannaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek znárokov l až 21,vyznačujúci sa tým,že obsahuje ipratropiumbromid, salbutamolsulfát, etanol, kyselinu citrónovú, TG l 34 a.24. Použitie farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek znárokov l až 23 na výrobu liečiva na liečenie astmatických ochorení alebo COPD.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/12, A61K 31/135, A61K 31/46

Značky: ktorý, meranej, hnacím, farmaceutický, viacerých, fluóruhľovodík, látok, kombináciu, aktívnych, plynom, obsahuje, prípravok, dvoch, inhalátory, dávky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-284756-farmaceuticky-pripravok-pre-inhalatory-meranej-davky-s-hnacim-plynom-kde-hnacim-plynom-je-fluoruhlovodik-ktory-obsahuje-kombinaciu-dvoch-alebo-viacerych-aktivnych-latok.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prípravok pre inhalátory meranej dávky s hnacím plynom, kde hnacím plynom je fluóruhľovodík, ktorý obsahuje kombináciu dvoch alebo viacerých aktívnych látok</a>

Podobne patenty