Kompozícia s kyselinou azelaínovou

Číslo patentu: 284338

Dátum: 27.12.2004

Autori: Riedl Jutta, Günther Clemens, Franke Patrick

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Kompozícia, obsahujúca (i) kyselinu azelaínovú ako účinnú látku, (iii) triacylglyceridy, (iv) propylénglykol a (v) polysorbáty (vii) vo vodnej fáze, zahrnujúcej vodu a soli, ktorá obsahuje ako ďalšie prísady (ii) kyselinu polyakrylovú a (vi) lecitín a pritom sa vyskytuje ako hydrogél.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 18. 11. 1998 7.(24) Dátum nadobudnutia (51) 1 m 9- ~ účinkov patentu 4. 2. 2005 Vestník UPV SR č. 2/2005 A 61 K 31/20(31) Číslo priorimej prihlášky 197 53 044.3 A 511( 47/00 60/074 850, 198 08 086.7 AólK 47/24 ÚRAD (32) Dátum podania prioritnej prihlášky 19. 11. 1997 PRIEMYSELNÉHO 12. 2. 1993, 20.2. 1998 ŠĚŠŠĚŠISĚĚZĚEPUBLIKY (33) Krajina alebo regionálna organizácia priority DE, US, DE(40) Dátum zverejnenia prihlášky 11. 6. 2001 Vestník UPV SR č. 06/2001(47) Dátum spristupnenia patentu verejnosti 27. 12. 2004(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 98/07370(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 99/25332Kompozícia, obsahujúca (i) kyselinu azelaínovú ako účinnú látku, (iii) triacylglyceridy, (iv) propylénglykol a (v) polysorbáty (vii) vo vodnej fáze, zahmujúcej vodu a soli, ktorá obsahuje ako ďalšie prísady (ii) kyselinu polyakrylovú a(vi) lecitín a pritom sa vyskytuje ako hydrogěl.Vynález sa týka prípravku skyselinou azelaínovou vhydrogéli. l( vynálezu patrí tiež použitie hydrogélu kyseliny azelainovej ako lieku.V EP 0 336 880 je opísaná farmaceutická kompozícia,ktorá pozostáva z (i) kyseliny azelaínovej v koncentrácii 20 hmotnostných, z (iii) triacylglyceridov a diacylglyeeridov, z (iv) propylénglykolu, z (v) polysorbátu, napríklad polyetylén (20) sorbitanmonooleátu a z (vii) vody a solí. Táto topicky podávaná kompozícia sa používa na ošetrenie rôznych vekom spôsobených zmien pokožky tváre. Kompozícia sa vyskytuje ako krém. Známe je tiež používanie kyseliny azelainovej proti zápalovým a infekčným dermatózam, ako je napríklad akné a rozacea.Včervenej knihe zr. 1996 (ISBN 3-87193-167-5) je pod číslom 32 282 opísaná farmaceutická kompozícia s názvom skinorén, ktorá pozostáva z (i) kyseliny azelaínovej v koncentrácii 20 hmotnostných, z (iii) triacylglyceridov a diacylglyceridov, z (iv) propylénglykolu, z (v) polysorbátu, napríklad makrogolstearátu 1000 a z (vii) vody a solí. Táto topicky podávaná kompozícia sa používa na ošetrenie akné. Kompozícia sa vyskytuje ako krém. Tento dokument možno pokladať za najbližší stavu techniky.Medzinárodná prihláška W 0 96/ 1 1700 opisuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá sa používa ako pomocná látka pre očkovaciu látku. Táto kompozícia má nahradit Freundschovo adjuvans. Aplikuje sa injekčne. Ako (i) fannaceutická účinná látka sa používajú napríklad povrchové proteíny hepatitídy B. Ďalej sa používa (ii) kyselina polyakrylová, (iii) triacylglyceridy a/alebo diacylglyceridy, ako je MIGLYOL, (iv) propylénglykol a (v) polysorbáty vo forme TWEEN, EMULROR a SIMULSOL M-53. Rovnako sa pridáva (vi) sójový lecitín. Kompozícia je vodná fáza so soľamí. Táto kompozícia sa neaplikuje topicky. Emulzia má čiastočky veľkosti 0,03 až 0,5 m, výhodne 0,05 až 0,2 m.Medzinárodná prihláška W 0 95/05163 opisuje famiaceutickú kompozíciu, ktorá sa používa ako emulzia na aplikáciu biologicky aktívnych látok na povrch pokožky. Táto kompozícia obsahuje častice s veľkosťou 30 až 500 nm,výhodne 70 až 200 nm. Ako (i) farmaceutický účinné látky sa používajú napriklad antiinflamatorické medikamenty. Ďalej sa používa (ii) kyselina polyakrylová, (iii) triacylglyceridy a/alebo diacylglycerídy, (iv) propylénglykol a (v) polysorbáty vo fonne TWEEN, EMULROR, TRITON X a SIMULSOL M-53. Rovnako sa pridáva (vi) sójový lecitín. Kompozícia je (vii) vodná fáza so soľami. Táto kompozícia sa aplikuje topicky.Európska prihláška EP 0 696 452 opisuje nanoemulziu,ktorá sa používa ako medikament na ošetrenie očí, pričom táto nanoemulzia sa aplikuje ako topicky nanášané očné kvapky. Táto kompozícia obsahuje častice strednej veľkostí 520 nm. Ako (i) farmaceutický účinne látky sa používajú napríklad antiinflamatorické medikamenty. Ďalej sa používa (ii) kyselina polyakrylová, (iii) triacylglyceridy a/alebo diacylglyceridy, (iv) propylénglykol a (v) polysorbáty vo forme polyoxyetylén-polyoxypropylén kopolymérov. Kompozícia je (vii) vodná fáza so soľami. Táto kompozícia sa aplikuje topicky.Úlohou predloženého vynálezu je poskytnutie farmaceutickej kompozície s kyselinou azelaínovou ako terapeuticky účinnou látkou, pri ktorej sa má bioprijateľnosť kyseliny azelainovej zvýšiť.Pri kompozícii podľa stavu techniky, zahmujúcej na sledujúce znaky(i) kyselina azelaínová ako účinná látka,(vii) vo vodnej fáze zahmujúcej vodu a soli, je táto úloha vyriešené tým, že kompozícia obsahuje ako ďalšie prísady(vi) lecitín, a že sa pritom kompozícia vyskytuje ako hydrogél.Kompozícia podľa predloženého vynálezu má výhodu vtom, že sa dá dostat vyššie množstvo fannaceuticky účinnej látky do živých vrstiev pokožky a/alebo k pokožke priľahlých orgánov. Pritom je využiteľnost kyseliny azelaínovej pri kompozícii podľa predloženého vynálezu o faktor tri až päť vyššia ako pri krémoch s kyselinou azelaínovou podľa stavu techniky. Táto využiteľnost sa stanovuje vo F ranzovom teste prietoku difúznymi bunkami, ktorý je v príkladoch obšíme uvedený. Priamo živé vrstvy pokožky a/alebo kpokožke priľahlé orgány sú požadované cieľová miesta pre kyselinu azelaínovú. Obzvlášť dobré je používať kompozície s kyselinou azelaínovou vo vysokých koncentráciách.Výhodné sú kompozície, ktoré sú aplikovateľnć topicky.Výhodná je kompozicia podľa predloženého vynálezu,pri ktorej sa vyskytuje kyselina azelaínová v koncentrácii 5 až 20 hmotnostných, obzvlášť v koncentrácii 10 až 18 hmotnostných a obzvlášť výhodne v koncentrácii 14 až 16 hmotnostných.Podstatná je prítomnost kyseliny polyakrylovej. Je rozhodujúca pre vznik hydrogélu. V géli je ako lecitín výhodný sójový lecitín. Lecitín alebo sójový lecitín je výhodne obsiahnutý v koncentrácii až 3 hmotnostné. Výhodnejšia je koncentrácia až 1,5 hmotnostných a najvýhodnejšia je koncentrácia až l hmotnosmé. Posledná koncentrácia spôsobuje, že sa hydrogél už nevyskytuje ako nanoemulzia.Nečakane sa ukázalo, že kompozícia podľa predloženého vynálezu netvorí pri koncentráciách lecitínu jedno hmotnostné a menej klasickú nanoemulziu podľa stavu techniky. Skôr sa vyskytuje gél, ktorý obsahuje homogénnu hmotu s prakticky žiadnymi vezikulami, ale s membránovými fragmentmi. Nebolo možné predpokladať, že kyselina azelaínová a zvyšok kompozície netvoria nanoemulziu. Až pomocou zobrazenia rastrovým elektrónovým mikroskopom toto bolo možné zistit. Ukázalo sa, že pri mikroskopickom pozorovaní nemožno identifikovať nanoemulziu. Výhodne má kompozícia podľa predloženého vynálezu vysokú penetráciu do živých vrstiev pokožky a/alebo k pokožke priľahlých orgánov, čo sa pri krémoch nepozoruje.Výhodná je kompozícia, u ktorej jednotlivé parametre nezávisle od seba môžu mať nasledujúce koncentrácieUvedené súčasti sú samozrejme navzájom zladené tak,aby sa dosiahla suma 100 .Obzvlášť výhodná je kompozícia, pri ktorej jednotlivé parametre nezávisle od seba môžu mat nasledujúce koncentrácieUvedené súčasti sú samozrejme navzájom zladené tak,aby sa dosiahla suma 100 .Kyselina azelainová a jej výroba sú opísané v DE-P 28 17 133.7. Ďalej je možne uviesť Römpp, Chemie Lexikon,Jürgen Falbe a Manfred Regnitz, 1989, 9. vyd., str. 323,Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-734609-6.Kyselina polyakrylová predstavuje aniónaktívny polymér zkyseliny akrylovej, ktorý je vo vode iba čiastočne rozpustný. Jednopercentná vodná suspenzia má hodnotu pH 3 a približne rovnakú viskozitu ako voda. Až pri neutralizácii s anorganickými alebo organickými bázami dochádza k tvorbe gélu a k vzniku vysoko viskózneho produktu (Rudolf Voígt a Manfred Bomschein, 1979, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, str. 314, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlín, pozri tiež Römpp, Chemie Lexikon, Jürgen Falbe a Manfred Regnitz, 1992, 9. vyd., str. 3508, Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-735009-3).Triglycerid je označenie pre ester glycerolu, ktorého tri hydroxyskupiny sú esterifikované karboxylovými kyselinami. Vprírode sa vyskytujúce tuky a mastné oleje sú triglycerídy (neutrálne tuky), ktoré spravidla obsahujú rôzne mastné kyseliny vrovnakej molekule glycerolu (J. Am. - Oil. Chem. Soc., Vol. 62, str. 730 (1985), Parfüm. Kosmet., Vol. 58, str. 353 (1977) Römpp, Chemie Lexikon, Jürgen Falbc a Manfred Regnitz, 1990, 9. vyd., str. 1339 - 1342, Thieme Verlag Stuttgart, ISBM 3-13-734709-2.Propylénglykol je opísaný vpublikácii H. P. Fiedler,Lexikon der Hilfstoffe, 4. vyd., 1996, ISBN 3-87193-173 na stranách 1278 až 1282.Polysorbáty sú opísané v publikácii H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, 4. vyd., 1996, ISBN 3-87193-173 na stranách 1251 až 1252.Lecitíny sa získavajú extrahovanim zbiologických materiálov. Tak zahmuje lecitinová frakcia zo sójových bôbov (najpouživanejšia surovina) napríklad kyselinu palmitovú, kyselinu stearovú, kyselinu palmitoolejovú, kyselinu olejovú, kyselinu linolovú a kyselinu linolénovú. Normálne je nasýtená mastná kyselina esterifikovaná s primámyrni, nenasýtená so sekundámymi hydroxyskupinami glycerolu. Lecitíny sú súčasťou bunkových membrán všetkých živočíchov. Vo vode napučiavajú lecitiny najprv ako lyofilné koloidy, neskôr predstavujú priehľadné koloidné roztoky. Vždy podľa obsahu vody tvoria rôzne textúry,pričom sa tvoria lamely z lipidových dvojitých vrstiev. Pri vyššom obsahu vody vznikajú lipozómy (Pardun, Die Ptlanzenlecithine, Augsburg Verl. fúr Chem. Ind. (Ziolkovský KG) 1988). Ďalšie lecitiny a ich účinky sú opisané vpublikácii J. Gareiss a kol., 1994, Parfumérie und Kosmetik, Vol. 10/94, str. 652 až 659, Hüthing GmbH Heidelberg.Gél sa vyznačuje nasledujúcimi vlastnosťami ide o tvarovo stabilný, ľahko deforrnovateľný, na kvapalinu a prípadne plyny bohatý disperzný systém zaspoň dvoch komponentov (Römpp, Chemie Lexikon, Jürgen Falbe a Manfred Regnitz, 1990, 9. vyd., str. 151 l, Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-7344709-2, Parfum. Kosmet., Vol. 58, str. 251 až 253 (1977.Konzervačné prostriedky môžu byt obsiahnuté vo vodnej fáze. Ku konzervačným prostriedkom patrí napríklad kyselina benzoová. Na základe svojich antimilqobiálnychvlastnosti je kyselina benzoová ako konzervačný prostriedok obzvlášť výhodná.Kompozície podľa predloženého vynálezu majú farmakologické účinky a sú použiteľné ako terapeuticky účinné látky alebo ako medikamenty.Výhodne sú kompozície podľa predloženého vynálezu spoločne s aspoň jednou fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom. Farmakologické pomocné látky a nosiče sú opísané v Remingtons Phannaceuticals Science, l 5.th ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980).Kompozície podľa predloženého vynálezu sú vhodné na ošetrenie rôznych indikácií. Výhodné sú kompozície podľa predloženého vynálezu ako terapeuticky účinné látky na ošetrenie rozacey, starnutia pokožky, melazmy, akné a/alebo iritácii pokožky. Obzvlášť výhodné sú kompozície podľa predloženého vynálezu na ošetrenie rozacey, stamutia pokožky, melazmy, akné a/alebo iritácii pokožky spoločne s aspoň jednou fyziologicky prijateľnou farmakologickou pomocnou látkou alebo nosičom. Ošetrenie zahrnuje profylaktické a terapeutické opatrenia.Predmetom predloženého vynálezu je ďalej- použitie farmaceutických kompozícii podľa predloženého vynálezu na výrobu liekov na ošetrenie rozacey, stamutia pokožky, melazmy, akné a/alebo iritácií pokožky,- spôsob ošetrenia rozacey, starnutia pokožky, melazmy,akné a/alebo iritácií pokožky, ktorý zahmuje podávanie fan-naceutickej kompozície podľa predloženého vynálezu,pričom množstvo je dané ochorením a pričom sa farmaceutická kompozícia dáva pacientovi, ktorý takýto liek potrebuje,- farmaceutické kompozícia na ošetrenie rozacey, stamutia pokožky, melazmy, akné a/alebo iritácií pokožky, ktorý obsahuje farmaceutickú kompozíciu podľa predloženého vynálezu a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič a prisadu.Na uvedené terapeutické účinky sú vhodné rôzne dávky a závisia napríklad od koncentrácii jednotlivých prvkov vo farmaceutickej kompozícii podľa predloženého vynálezu,od hostiteľa, od typu podávania a od druhu a závažnosti ošetrovaného stavu.Farmaceutické kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže pri topickej aplikácii podávať akýmkoľvek bežným spôsobom. Výhodný je gél.Farmaceutické kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže spracovať pomocou prísad a/alebo nosičov,bežných V galenickej farmácii, známymi metódami na bežné topické aplikačné formy.Na farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu kyselinu azelainovú, je použiteľné nasledujúca receptúra s nasledujúcimi pracovnými krokmi.Kyselina benzoová a kyselina etyléndiamíntetraoctová sa vo zvyčajných koncentráciách rozpustia v 60 až 70 dieloch vody. Potom sa za miešania pridá 1 diel triglyceridov so stredným reťazcom a 1,5 dielu polysorbátu 80, načo sa homogenizuje (predemulzia). Do 12 dielov propylénglykolu sa vnesie l diel lecitinu, vzniknutý roztok sa pridá do predemulzie a zmes sa homogenizuje. Po prídavku 1 dielu kyseliny polyakrylovej sa do kompozície pridá 15 dielov kyseliny azelaínovej. Potom nasleduje vytvorenie gélotvornej látky s potrebným množstvom roztoku hydroxidu sodného. Vytvorený gél poskytuje až štyrikrát vyššie množstvokyseliny azelaínovej do živých vrstiev pokožky a/alebo priľahlých orgánov. 2. Dôkaz bioprijateľnosti do pokožkyPerkutánna resorpcia kyseliny azelaínovej sa skúša pri hydrogélových kompozíciách podľa predloženého vynálezu V porovnaní s krémom Skinoren®. Cieľom štúdie bolo opísať bíoprijateľnost kyseliny azelaínovej pokožkou, penetráciu kyseliny azelainovej cez pokožku, ako i dennálny metabolizmus kyseliny azelainovej. Na to sa nanášajú rôzne C-značené kompozície, obsahujúce kyselinu azelaínovú, V modeli in vitro s Franzovou dífúznou komorou na intaktnú pokožku holých myší (MF 1 hr/hr Ola/Hsd pestovatel Winkelmann, Nemecko). Na plochu pokožky 2 cmz sa aplikuje množstvo 10 až 15 mg nasledujúcich kompozícii A. 20 kyseliny azelainovej v kréme, ktorého pomocné látky a zloženie zodpovedajú krému Skinorené),B. 15 kyseliny azelaínovej V kompozícii podľa predloženého vynálezu.Časový priebeh C-kyseliny azelainovej sa meria V akceptorovom médiu (Hepes Hanks Balanced Salt Solution HHBSS), ktoré prúdí pod pokožkou, V dvojhodinových intervaloch počas 24 hodín. Ďalej sa zisťuje na konci každého experimentu rádioaktivita na povrchu pokožky,v Stratum comeum, ako i vo zvyšku pokožky. Aby sa zistil metabolizmus kyseliny azelainovej V pokožke, skúšalí sa extrakty pokožky a zvolené frakcie akceptorovćho média pomocou rádiochromatograñe (HPLC a rádiometrická detekcia).C - kyselina azelaínová, zistená vpokožke na konci experimentu, bola metabolizovaná iba na podiel 3 až ll . Preto sú údaje o rádioaktivite V pokožke porovnateľné prakticky s koncentráciou nezmenenej kyseliny azelainovej.V nasledujúcej tabuľke sú uvedené zloženia a výsledky.Vporovnaní so štandardným krémom sa dosiahnu s kompozíciou podľa predloženého vynálezu podstatne vyššie koncentrácie kyseliny azelaínovej V pokožke.(i) kyselinu azelaínovú ako účinnú látku, (iii) triacylglyceridy, (iv) propylénglykol a (v) polysorbáty (vii) vo vodnej fáze zahmujúcej Vodu a soli, V y z n a č uj ú c a s a t ý m , že obsahuje ako ďalšie prísady (ii) kyselinu poly akrylovú a (vi) lecítín, a že sa pritom vyskytuje ako hydrogél.2. Kompozícia podľa nároku l, V y z n a č uj ú c a s a t ý m , že je vo forme na topické podávanie.3. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačuj úca sa tým, že kyselina azelaínová je obsiahnutá V koncentrácii 5 až 20 hmotnostných .4. Kompozicia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, Vyznačuj úca sa tým,že lecitínje sójový lecitín.5. Kompozicía podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov,vyznačujúca sa tým,želecitínje obsiahnutý V koncentrácii až 1 hmotnostné.6. Kompozicia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokomvyznačuj ú ca sa tým,žejednotlíVé zložky majú nezávisle od seba nasledujúce koncentrácie7. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokomvyznačuj úca sa tým,žejednotlivé zložky majú nezávisle od seba nasledujúce koncentrácieS. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov na použitie ako liečivo.9. Kompozícia podľa nároku 8, V y z n a č nj ú c a s a t ý m , že ako terapeutickú účinnú látku obsahuje aspoň jednu fyziologicky prijateľnú farmakologickú pomocnú látku alebo nosič.10. Kompozícia podľa niektorého zpredchádzajúcích nárokov 8 alebo 9 na použitie na ošetrenie rozacey, stamutia pokožky, melazmy, akné a/alebo iritácii pokožky.

MPK / Značky

MPK: A61K 47/24, A61K 31/20, A61K 47/00

Značky: azelaínovou, kompozícia, kyselinou

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-284338-kompozicia-s-kyselinou-azelainovou.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kompozícia s kyselinou azelaínovou</a>

Podobne patenty