Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol, spôsob jej výroby a jej použitie

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Pastilka na cmúľanie obsahuje účinnú látku ambroxol a farmaceuticky prijateľný vrstvený kremičitan a polyetylénglykol prípadne s ďalšími farmaceuticky prijateľnými pomocnými, chuťovými alebo aromatickými látkami.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 7. 7. 2000 7.(31) Číslo prioritnej prihlášky 199 33 140.0 A 611( 31/135(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 20. 7. 1999 ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority DE VLASTNICTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 4. 6. 2002 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník UPV SR č 06/2002(47) Dátum spristupnenia patentu verejnosti 2. 12. 2004(62) Číslo pôvodnej prihlášky v pripade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 00/06437(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 001/05378(73) Majiteľ BOEHRINGER INCELHEIM INTERNATIONAL GMBH, lngelheim am Rhein, DE(72) Pôvodca Maerz F rieder Ulrich, Dr., Soergenloch, DE Von der Heydt Holger Hans-Hermann, Dr., Alzey, DE Schmitt Horst, Nieder-Hilbersheim, DE(54) Názov Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol, spôsob jej výroby a jej použitiePastilka na cmúľanie obsahuje účinnú látku ambroxol a farmaceuticky prijateľný vrstvený kremíčitan a polyetylénglykol prípadne s ďalšími fannaceuticky prijateľnými pomocnými, chuťovými alebo aromatickými látkami.Predložený vynález sa týka modernej pastilky na cmúľanie obsahujúcej účinnú látku ambroxol, ktorá má zlepšené vlastnosti, spôsobu jej výroby a jej použitia.Pod medzinárodným triviálnym označením ambroxol známy trans-4-(2-arnino-3,5-dibrómbenzylamino)cyklohexanol sa úspešne už desaťročia používa vo fomie svojho hydrochloridu ako expektorancium uvoľňujúce sekrét Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxís (List und Hörhammer Hrsg), 4. vydanie, 1967 - 1989, Bruchhausen a ďalší, 5. vydanie, 9. zväzok, Springer, Berlin 1993 - 1995), (5.) 7, 155 - 159 Pharm. Ztg, 138, (1993) 2754.Predložený vynález má za úlohu zapracovat ambroxol do liekovej formy v tvare pastilky na cmúľanie, ktorá pôsobí lokálne v nosohltane. Na akceptovanie takejto pastilky na cmúľanie pacientom je okrem účinnosti podstatný senzorický dojem. Okrem toho je ďalším dôležitým bodom bezpečnost liečiva, t. j. musí byt zaistené, že je možne pacientovi podat plánované množstvo účinnej látky bez neželaných vedľajších produktov, prípadne produktov rozpadu, ktore sa môžu vyskytnúť po dlhšom skladovaní prípravku.Takéto produkty rozpadu môžu vzniknúť z najrôznejších dôvodov, napríklad termickou labilitou účinných látok alebo interakciami, ako napríklad deštruktívnymi reakciami medzi účinnou látkou a farmaceutickými pomocnými látkami alebo obalovým materiálom alebo reakciami, ktoré sú týmito materiálmi katalyzované.Vo farmaceutickej vede neboli doteraz opísané žiadne inkompatibility už dlhé roky známej účinnej látky ambroxol okrem interakcie s formaldehydom, prípadne zlúčeninami odštepujúcimi formaldehyd. Okrem bezpečnosti liečiva a účinnosti má dôležitú úlohu, ako bolo už v úvode spomínané, na akceptovanie pastilky na cmúľanie pacientom okrem iného dobrá chuť, dostačujúca sladkost a príjemná štruktúra, prípadne príjemný pocit v ústach. Takéto požiadavky môžu byť splnené voľbou zodpovedajúcich pomocných látok, ako sú aromatické látky alebo sladidlá.Ďalej je potrebne vziat do úvahy, že formulácia pastilky na cmúľanie s liečivom určeným na lokálne pôsobenie vyžaduje okrem iného matrix, ktorý sa v ústach rowiomerne rozpustí a pritom uvoľní účinnú látku. Pretože lieková formaje po dlhší čas v interakcii s chutovými papilami, má byť zmyslový dojem pre pacienta akceptovateľný. Ako materiály matrixu sa v oblasti techniky používajú takzvanéPod alkoholmi cukrov sa rozumie skupina monosacharidov, ktorá sa získa redukciou karbonylovej funkcie. Takéto polyhydroxylové zlúčeniny, ktore nie sú cukrami, ale rovnako sladko chutia, majú zvyčajne použitie ako náhradne látky cukrov. Tieto vo všeobecnosti kryštalícké vo vode rozpusmé polyoly sa delia podľa počtu hydroxylových skupín obsiahnutých v molekule na tetrity, pentity, hexity atď. Prírodne sa vyskytujúce alkoholy cukrov sú napríklad glycerín, treit a erytrit, adonit (ribit), arabit (skôr lyxit) a xylit,dulcit (galaktit), mannit, ako aj sorbit (glucit prípadne sorbitol) porovnaj Römpp, Lexikon Chemie, Georg ľhieme Verlag Stuttgart/New York 1998, Belítz-Grosch (3.), strana 701 Karrer, č. 139 - 158, 5401 - 5410 Kirk-Othmer 1,569 - 588 (3.) 1, 754 - 777.Okrem toho majú takéto systémy obsahovat účelne pomocné látky, ktoré uľahčujú technickú manipuláciu s ta kýmito tabletkami. Napríklad nie je želané, aby mali tabletky lepive vlastností, čo môže okrem iného viest k tomu,že tabletky ohrozia vzájomným zlepením alebo nalepením sa na povrch nástrojov technický proces výroby. Okrem toho je zo strany pacienta neželané, aby bolo možné z tabletky z dôvodu jej lepivosti iba ťažko odstrániť obal. Preto sa k takýmto tabletám pridávajú z praktických dôvodov odformovacie alebo mazacie látky. S týmto cieľom sa zvyčajne používajú takzvané kovové mydlá, ako napríklad stearan vápenatý alebo horečnatý alebo arachinan vápenatý U. l. Leinonen, H. U. .ĺalonen, P. A. Vihervaara, E. S. U. Laine Physical and Lubrication Properties of Magnesium Stearate, Joumal of Pharmaceutical Sciences, 81, (1992) 1194 - 1197.Prekvapivo bolo zistené, že pri zapracovaní hydrochloridu ambroxolu do bežne aromatizovaného základu na báze alkoholu cukrov, najmä pri použití sorbitolu ako matrixu,ako aj pri použití stearanu horečnatého ako odforrnovacieho prípravku bol pri kontrole stability zistený výskyt doteraz neznámeho vedľajšieho produktu s doteraz neznámou chemickou štruktúrou, ktorého vznik je silne závislý od príslušnej teploty skladovania.Pretože prítomnost vedľajšieho produktu alebo produktu rozpadu v lieku nie je tolerovateľná v žiadnom prípade, bola týmto daná úloha nájsť formu prípravku v tvare pastilky na cmúľanie, ktorá najmä V tomto ohľade plne vyhovuje požiadavkám bezpečnosti liečiv.Ako prípadne schodná altematíva sa ponúka najskôr výmena materiálu matrixu.Použitím sacharózy známej zo stavu techniky ako prípadný materiál matrixu je možné ale lisovať tablety s dostatočnou tvrdosťou iba použitím vysokých lisovacích tlakov. Okrem toho je táto pomocné látka kariogénna.Použitie sorbitolu poskytuje oproti tomu tablety s dostatočnou tvrdosťou a nie je kariogénny. Na druhej strane má tento alkohol cukru silný sklon k Iepeniu na tabletovacích nástrojoch, čo vyžaduje nevyhnutne prídavok odformovacieho prostriedku.Podstatou vynálezu je teda pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol na báze alkoholov cukrov, najmä na báze sorbitolu ako materiálu matrixu, s obsahom polyetylénglykolu a farmaceutický prijateľného vrstveného kremičitanu,najmä mastenca ako mazacíeho prípadne odformovacieho prostriedku, pričom tvorba vedľajšieho produktu nie je dokázateľná ani po dlhšom skladovaní, prípadne leží pod medzou dôkazu.Polyetylénglykoly použiteľné podľa vynálezu majú najúčelnejšie molekulovú hmotnosť v rozmedzí od 3500 do 20 000. Výhodný je polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou V intervale od 4000 do 12 000, pričom polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou približne 6000 je najvýhodnejši. Takýto polyetylénglykol je známy zo stavu techniky pod označením Macrogol 6000.Pod výhodnejšie použiteľným mastencom sa rozumie vo všeobecnosti rozšírený, hydratizovaný kremičitan horečnatý so zložením Mg 3(OH)/Si 4 O,0 alebo 3 MgO 4.SiOZ. Možné je ale aj použitie iného z farmaceutického pohľadu vhodného fylokremičitanu.Podiel mastenca v pastilke na cmúľanie podľa vynálezu s celkovou hmotnosťou 1,5 g je V rozsahu od 5 do 100 mg,výhodnejšie od 20 do 80 mg, zvlášť výhodne od 30 do 60 mg a najvýhodnejšie 60 mg.Podiel účinnej látky, v predloženom prípade ambroxolu, závisí vždy od príslušného želaněho dávkovania a môže sa menit v širokom rozsahu. Najúčelnejší je podiel účinnej látky v pastilke na cmúľanie v rozsahu od l do 50 mg, výhodnejšie od 5 do 30 mg a najvýhodnejšie v rozsahu od 10 do 25 mg ambroxolu vo forme jeho hydrochloridu.Podiel ostatných pomocných prípadne aromatický látok nie je kritický a je možné ho prispôsobiť daným požiadavkám v širokých rozsahoch.Nasledujúce príklady ozrejmujú predložený vynález bez toho, aby ho obmedzovali.Rece túra A ambroxol HCl mentolová aróma sacharín sodn sorbitol stearan horečnatý celková hmotnosťReceptúry A a C sú vyrobené konvenčnou technológiou priameho lisovania.ambroxol HCl 10,0 m mentolová aróma 16,0 mg sacharín sodn 0,5 m sorbitol 1438,5 m Macro ol 6000 30,0 m mastenec 5,0 m celková hmotnost l 500,0 mReceptúra B bola vyrobená tak, že mastenec bol nanesený spôsobom povrstvovania v tlakovej komore len na povrch tablety Gruber, Gläsel, Liske Prelškammerbeschichtung, ein Beitrag zur Optimierung der Tablettenherstellung,Pharm Ind. 50 (1988) 839 - 845.ambroxol HCl 20,0 mě mentolová aróma 16,0 mg sacharín sodný 0,5 mg sorbitol 1403 ,5 mg Macrool 6000 30,0 m mastenec celková hmotnost 1500,0 mgNasledujúca tabuľka uvádza príslušné množstvá produktu rozpadu jednotlivých prípravkovr- Tvorba produktu rozpadu v príkladových rece túrach V obalový materiál polypropylénové trubičky odmienky skladovania 25 °C/60 rel. vlhkosti 30 °C/70 rel. vlhkosti doba skladovania (mesiace) A) produkt rozpadu v ploche pásu - vztiahnutć na obsah účinnej látkyAko je z tabuľky jednoznačne zrejmé, je podiel produktu rozpadu vždy nižší ako 0,2 , prípadne nižší ako medza dôkazu.l. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol na báze alkoholov cukrov ako materiálu matrixu, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný vrstvený kremičitan a polyetylěnglykol, prípadne s ďalšími farmaceutický prijateľnými pomocnými, chuťovými prípadne aromatickými látkami.2. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa ná~ roku Lvyznačujúca sa tým,že vrstveným kremičítanom je mastencc.3. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nárokulalebolvyznačujúca sa tým,žeobsah vrstveného kremičitanu je v rozsahu od 5 do 100 mg,vztiahnute na celkovú hmotnosť pastilky 1,5 g.4. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nárokulvyznačujúca sa tým,žeobsahvrstvenćho kremičitanu je V rozsahu od 20 do 80 mg.5. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 4,vyznačujúca sa tým,žeobsahvrstveného kremičitanuje v rozsahu od 30 do 60 mg.6. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 5,vyznačuj úca sa tým,žeobsahvrstveného kremíčitanu je 60 mg.7. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v y z n a č uj ú c a s a t ý m , že obsah hydrochloridu ambroxolu je v rozsahu od 1 do 50 mg, vztiahnuté na celkovú hmotnosť pastilky 1,5 g.8. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nárokulvyznačujúca sa tým,žeobsahhydrochloridu ambroxolu je v rozsahu od 5 do 30 mg.9. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 8,vyznačujúca sa tým,žeobsahhydrochloridu ambroxolu je v rozsahu od 10 do 25 mg.10. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 9, V y z n a č u j ú c a s a t ý m , že polyetylénglykol má molekulovú hmotnost v rozsahu od 3500 do 20 000.ll. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku l 0,vyznačuj úca sa tým,že polye SK 284290 B 6tylénglykol má molekulovú hmotnost v rozsahu od 4000 do 12 000.12. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, žepolyetylénglykol má molekulovú hmomost 6000.13. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, v y z n a č uj ú c a s a t ý m , že ako materiál matrixu je použitý sorbitol.14. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že ako sladidlo je použitá sodná sol sacharinu.15. Pastilka na cmúľanie obsmwjúca ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, v y z n a č uj ú c a s a t ý m , že ako aromatická látka je použitá aróma mäty piepomej.16. Spôsob výroby pastilky na cmúľrmie obsahujúcej ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 15, v y zn ačuj ú ci sa tý m,žejednotlivézložkysanavzájom zmiešajú známymi krokmi výroby a vylisuje sa z nich tableta.17. Spôsob podľa nároku 16, v y z n a č uj ú ci s a t ý m , že sa tableta vyrobí cestou priameho lisovania.18. Spôsob podľa nároku 16, v y z n a č uj ú ci s a tý m , že vrstvený kremičitan sa nanesie spôsobom povrstvovania V tlakovej komore.19. Použitie pastilky na cmúľanie obsahujúcej ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 na výrobu lieku schopného uvoľňovať sekrét.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/20, A61K 31/135

Značky: použitie, obsahujúca, cmúľanie, ambroxol, pastilka, spôsob, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-284290-pastilka-na-cmulanie-obsahujuca-ambroxol-sposob-jej-vyroby-a-jej-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol, spôsob jej výroby a jej použitie</a>

Podobne patenty