Spôsob prípravy kryštalického chirálneho hydroxyesteru na syntézu činidiel pôsobiacich proti hubám

Číslo patentu: 284149

Dátum: 23.08.2004

Autori: Nielsen Christopher, Sudhakar Anantha

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa spôsob výroby kryštalického chirálneho hydroxyesteru vzorca (1.0), pri ktorom sa diol všeobecného vzorca (2.0) uvedie do reakcie s účinným množstvom izobutyranhydridu a katalyticky účinným množstvom lipázového enzýmu vo vhodnom rozpúšťadle, pričom sa uvedená reakcia uskutočňuje pri nízkej teplote, a kde X1 a X2 znamenajú jednotlivo F alebo Cl.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 18. 12. 1996 7.(24) Dátum nadobudnutia (51) Im C 1 účinkov patentu 5. 10. 2004 Vestník UPV SR č. 10/2004 C 12 P 7/62(31) Číslo prioritrlej prihlášky 03/575 334 C 070 69/55(32) Dátum podania plioritnej prihlášky 20. 12. 1995 ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority US VLASTNÍCTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky ll. 1. 1999 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník UPV SR č. 01/1999(47) Dátum sprístupnenie patentu verejnosti 23. 8. 2004(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/US 96/19423(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 97/22710(72) Pôvodca Nielsen Christopher M., Mine Hill, NJ, US Sudhakar Anantha, East Brunswick, NJ, US(54) Názov Spôsob prípravy kryštalického chirálneho hydroxyesteru na syntézu činidiel pôsobiacich proti hubàmOpisuje sa spôsob výroby lcryštalického chirálneho hydro~ xyesteru vzorca (1.0), pri ktorom sa diol všeobecného vzor ca (2.0) uvedie do reakcie s účinným množstvom izobutyranllydridu a katalyticky účinným rrmožstvom lipázového enzýmu vo vhodnom rozpúšťadle, pričom sa uvedená reak cia uskutočňuje pri nízkej teplote, a kde X a X 1 znamenajúVynález sa týka spôsobu prípravy kryštalického chirálneho hydroxyesteru na syntézu čínidiel pôsobiacich proti hubám.US patent 5403937, vydaný 4. 4. 1995 a W 0/94/25452,uverejnený 10. 11. 1994, opisujú spôsob výroby medziproduktov na syntézu protihubových čínidiel. Uvádza sa, že zlúčenina všeobecného vzorcasa môže uvádzať v reakcii s miemym acylačnýrn čínídlom,výhodne s esterom všeobecného vzorca R-C(O)-OR 3 (v ktorom R 1 je c., alkyl,ary 1 alebo -(CH 2)CO 2 H, kde n je 1,2, 3 alebo 4 a R 3 je triŕluórmetyl, c., alkyl alebo c, alkcnyl), najvýhodnejšie s vinylacetátom, v prítomnosti enzýmu, najvýhodnejšie triacylglycerolhydrolázy, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo CH 3 CN, pri teplote O až 35 °C, výhodne pri 25 °C, za vzniku chirálneho hydroxyesteru všeobecného vzorcaX 2 pričom X a X 2 pri obidvoch uvedených vzorcoch znamenajú jednotlivo F alebo Cl.W 0 93 22451 opisuje esteriflkáciu uhličitanov glycerínu s izobutyranhydridom, pričom acylačným činidlom je kyselina izobutyrová.Tetrahedron Letters, vol. 36, 1995, str. 1787 až 1790 opisuje esteriflkáciu diolových zlúčenín s vinylacetátom.Vzhľadom na potrebu získavať chirálne hydroxyestery vo veľkom enantiomémom prebytku, bol by spôsob získavania takých esterov vítaným príspevkom k doterąšiemu stavu techniky. Opisovaný vynález poskytuje taký spôsob.Predmetom vynálezu je spôsob prípravy kryštalických chirálnych hydroxyesterov všeobecného vzorca (1 .0) stereoselektívnou acyláciou diolu všeobecného vzorca (2.0) izobutyranhydridom. Spôsob zahŕňa reakciu diolu Všeobecného vzorca (2.0) s izobutyranhydridom a lipázovým enzýmom vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napriklad acetonitrile, pri nízkej teplote. Používa sa dostatočné množstvo enzýmu a izobutyranhydridu, aby reakcia bola uskutočňovanà v primeranom pomere k tvorbe chirâlneho hydroxyesteru, pričom vznik diesterov sa udržiaval na minime.Podstatou vynálezu je spôsob prípravy kryštalíckého chirálneho hydroxyesteru všeobecného vzorca (1 .0)na syntézu čínidiel pôsobiacich proti hubám, v ktorom sa diol všeobecného vzorca (2.0)uvedie do reakcie s účinným množstvom izobutyranhydridu a účinným katalytickým množstvom lipázového enzýmu vo vhodnom organickom rozpúšťadle, pričom sa uvedená reakcia uskutočňuje pri nízkej teplote, a kde X a X 2 znamenajú jednotlivo F alebo Cl.Reakcia diolu vzorca (2.0) s izobutyranhydridom a lipázovým enzýmom sa výhodne uskutočňuje pod inertnou atmosférou, ako je dusík. Je tiež vhodné uskutočňovať reakciu v bezvodých podmienkach.Vo všeobecných vzorcoch (1 .0) a (2.0) znamenajú X a X 2 výhodne F.Diol vzorca (2.0) sa môže pripravovať spôsobmi opísanými v US patente 5403937, vydanom 4. 4. 1995 a WO/94/25452, uverejnenom 10, ll. 1994, lzobutyranhydrid, ďalej označovaný ako anhydrid, sa používa v účinnom množstve, t. j. v množstve, ktore účinne poskytuje monochirálny hydroxyester vzorca (1.0) pri p 0 tlačení tvorby diesteru. Ak sa použije nedostatočné množstvo anhydridu, nezíska sa požadovaný prebytok enantiomérov. Ak sa použije miemy prebytok anhydridu, vzniká väčšie množstvo diesteru.Všeobecne povedané, používa sa aspoň jeden molekvivalent (mekv) anhydridu, výhodne asi 1 až 1,1 mekv, výhodnejšie asi 1,05 až 1,1 mekv a najvýhodnejšie 1,1 mekv.Prebytok anhydridu, t. j. množstvo väčšie ako 1, mekv, sa môže používat za predpokladu, že sa do reakčnej zmesi pridáva vhodné miemiace činidlo, ked sa dosiahne požadovaný enantioměmy prebytok. Miemiace činidlo zastavuje reakciu tak, že reaguje so zvyšným anhydridom. Anhydrid možno teda používať v množstve asi 1 mekv až 3 mekv za predpokladu, že ak sú používané množstvá väčšie ako 1,1 mekv, pridáva sa do reakčnej zmesi vhodné chladiace činidlo, ked sa dosiahne požadovaný enantiomémy prebytok, t. j. ked sa dosiahne enantiomémy prebytok asi 97 až 100 hmotnosmých. Chladiace činidlo sa pridáva v dostatočnom rrmožstve, aby reagovalo so zvyšným anhydridom (t. j., aby sa spotrebovávalo) a zastavilo reakciu. Vhodné chladiace činidlá zahŕňajú, bez akéhokoľvek obmedzenia, vodu a alkoholy (napriklad CH alkanol, ako je metanol, etanol, propanol alebo izopropanol).Používaný lipázový enzým je jedným z prostriedkov,ktorý môže katalyzovat esteriflkáciu symetrickćho prechirálneho diolu (napríklad vzorec (2.0, takže sa tvori jedinýchirálny hydroxyester (napríklad vzorec (10 vo vysokom enantiomémom prebytku. Výhodným enzymatickým prípravkom pri výrobe S-monoesteru je komerčne získateľný produkt (pod obchodným označením NOVO SP 435 (Candída antartíca, Novozym 435 od fy Novo Nordisk. Odbomík v tomto odbore vie, že ide o imobilizovanú formu Candida antartica. O tomto enzýme sa uvádza, že ide o triacylglycerolhydrolazu (E. C. č. 3. 1. l. 3), ktorá súčasne pôsobí ako účinná karboxylesteráza.Enzým sa používa v katalyticky účinnom množstve, t. j. v množstve, ktore účinne katalyzuje pri primeranej rýchlosti reakcie, pri ktorej sa diol vzorca (2.0) esterifikuje na hydroxyester vzorca (1.0). Odbomík v tomto odbore vie, že sa enzým môže používat v rrmožstvách asi 1 až 100 hmomostných v pomere k vsádzke diolu vzorca (2.0).Všeobecne, enzým sa používa v množstvách asi 1 až 25 hmomostných, výhodne asi l až 10 hmotnosmých,výhodnejšie asi 3 až 7 hmotnostných a najvýhodnejšie asi 5 hmotnostných.Medzi vhodné organické rozpúšťadlá patrí bez akéhokoľvek obmedzenia tetrahydrofurán (THF), etylacetát, acetonitril, toluěn a metylénchlorid. Používa sa predovšetkým acetonitril. Odbomík V danom odbore vie, že rozpúšťadlo sa používa V množstve, ktoré účinne rozpúšťa reaktanty (reakčné zložky) a umožňuje priebeh reakcie primeranou rýchlosťou.Napríklad, rozpúšťadlo ako je acetonitril sa môže používat v rrmožstve aspoň asi 5 hmotnostných objemov (t. j. objem, ktorý je v prebytku aspoň päťkrát (5 x) väčšom ako množstvo diolu vzorca (2.0, výhodne asi 5 hmotnostných objemov.Acetonitril môže obsahovať zvyškovú vodu, napríklad asi 0,03 až 0,05 hmotnostných, ktorá môže reagovať s anhydridom. Pri množstve používaného anhydridu sa neuvažuje so žiadnou vodou, ktorá môže byt prítomná v acetonitrile. Napríklad, pri použití 1,1 mekv anhydridu sa uvažuje s reakciou asi 0,05 mekv anhydridu so zvyškovou vodou V acetonitrile a reakcia asi 1,05 mekv anhydridu s diolom 2.0.Reakcia sa uskutočňuje pri dostatočne nízkej teplote, aby sa zabránilo vzniku nežiaducich vedľajších produktov,ale nie pri tak nízkej, aby to vyžadovalo reakčný čas neprimerane dlhý. Vhodná teplota je asi -15 až 5 °C, výhodne asi -15 až 0 °C.Ak je to potrebné, môže sa hydroxyester 1.0 izolovat technickými postupmi, ktoré sú odbomíkovi dobre známe. Napríklad izoláciu možno uskutočňovať použitím vodného bikarbonátu a odstránením vody s následným nahradením rozpúšťadiel vo vákuu, pomocou heptánu.Vynález sa ďalej podrobnejšie objasňuje na podklade nasledujúcich pnkladov jeho konkrétnych uskutočnení, bez obmedzovania len na uvedené príklady.Pod dusíkom sa rozpustí 80 g diolu vzorca (2.1) v 400 ml (5 objemoch) suchého acetonitrilu. K tomuto roztoku sapridá 58,9 g bikarbonátu sodného a 4,0 g prípravku Novozym SP 435 a zmes sa ochladí sa teplotu medzi -10 až-15 °C. Ked je zmes ochladenà, pridá sa k miešanému roztoku 62,88 g 97 -tného čistého izobutyranhydridu pri udržiavaní danej teploty. Po izotennálnom miešaní po asi 20 hodinách sa získa požadovaný enantíomémy prebytok súčasne s množstvom diesteru, asi 4 hmotnostné. Reakčná zmes sa sfiltruje cez celit a filtračný koláč a premyje sa dvomi 25 ml dávkami acetonitrilu. Roztok sa zriedí 800 ml(10 objemov) metyl-t-butyléteru a potom sa premyje tromi postupnými 600 ml dávkami 5 Vo-mého vodného bikarbonátu a dvakrát postupnými 600 ml dâvkami deionizovanej vody, až nakoniec pH je medzi 6,5 až 7. Roztok sa zahustí vo vákuu, pričom sa rozpúšťadlo nahradí heptanom vo vákuu. Získa sa kaša bieleho tuhěho produktu v heptáne. Objem sa zväčší na 750 ml (9 objemov) pridaním heptánu. Vzniknutá zmes sa zohrieva na 50 až 60 C pri vzniku roztoku. Pomalým ochladzovaním na teplotu miestnosti sa získa hustá kaša, ktorá sa potom ochladí V kúpeli ľad/acetón na -12 °C. Po mješani počas 30 minút sa produkt izoluje vákuovou ñltráciou a premyje 80 m 1 (1 objemom) heptanom -10 °C chladným. Po vákuovom vysušení pri teplote miestnosti sa získa 95,3 g (91 teórie) hydroxyesteru vzorca (1.1) v podobe bielych ihličiek, ktore majú 99 čistotu a korigovaný enantiomémy prebytok v percentách 99,4 hmotnosmých. Korigovaný enantiomémy prebytok v percentách (S-ester -R-ester)/(S-ester R-ester diol vzorca 2.1). Zahustením a ñltráciou sa z materského lúhu získa ďalších 5 g hydroxyesteru vzorca(1.1) (5 Vo teórie, korigovaný enantiomémy prebytok 97,9 hmotnostných).(2.1) , Pod dusíkom sa rozpustí 8 kg diolu vzorca (2.0) v 40 litroch (S-násobku) acetonitrilu. Vo výslednej zmesi sa analýzou Karl Fischer zistí 0,9 hmomostných vody. To zodpovedá 8 mmol vody. Pridá sa 5 kg bikarbonátu USP a roztok sa ochladí na asi -10 °C. l( ochladenému roztoku sa pridá 400 g prípravku Novozyme SP 435. Pridá sa 5,92 g(1,1 ekvivalentu) izobutyranhydridu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri asi -10 °C. Po 16 hodinách sa enzymatickou acyláciou získa zmes obsahujúca enantiomémy prebytok 98,3 hmotnostných a obsahujúca 4 hmotnostné diesteru a 0,6 hmotnostných diolu vzorca (2.1).HPLC analýzou, uskutočnenou pri použití stĺpca Chiralpak AS (4,6 mm x 250 mm), 5 -tného etanolu v heptáne ako rozpúšťadla, pri rýchlostí 1 ml za minútu a detektoru nastavenému na vlnovú dĺžku 215 nm sa získajú nasledujúce výsledky pre vzorky odobrané po 16 hodinách 0,4 hmotnostných východiskového materiálu, 3,9 hmotnostných diesteru, 94,8 hmotnostných S-esteru a 0,8 hmomostných R-esteru.Pod dusíkom sa V 165 litroch acetonitrilu rozpustí 33 kg diolu vzorca (2.1). Do roztoku sa pridá 1,65 kg pripravku Novozymu SP 435 a reakčná zmes sa ochladí na asi 0 až 5 °C. K míešanému roztoku sa pridá 19,8 kg vinylacetátu. Po 4,5 hodinách sa enzým odstráni z reakčnej zmesi ñltráciou pomocou sparkleru.Reakcia sa monitoruje vysokotlakovou kvapalnou chromatograñou (HPLC) pri použití stĺpca Chiralpak AS(4,6 mm x 250 mm), 5 etanolom v heptáne ako rozpúšťadla, pri rýchlosti toku 1 ml za minútu a detektorom nastavenom na vlnovú dĺžku 215 nm. Po 4,5 hodinách sa HPLC získajú nasledujúce výsledky 0,4 hmotnostných východiskového materiálu, 31,0 hmotnostných diesteru,68,0 hmotnostných S-esteru, 0,5 hmotnostných R-esteru a enantiomémy prebytok je 98,4 hmotnostných.Aj ked tento vynález bol opísaný v spojení so špecifickými uvedenými skutočnosťami, bude veľa jeho obmien,úprav a zmien pre odbomíka celkom samozrejmých. Všetky tieto obmeny, úpravy a zmeny je potrebné považovat za také, ktoré sa týkajú myšlienky vynálezu a jeho rozsahu.1. Spôsob prípravy kryštalického chirálneho hydroxyesteru všeobecného vzorca (1,0)na syntézu činidiel pôsobiacich proti hubám, v y z n a č uj ú c i s a t ý rn , že sa diol všeobecného vzorcax 2 , uvedie do reakcie s účinným množstvom izobutyranhydridu a katalyticky účinným množstvom lipázového enzýmu vo vhodnom rozpúšťadle, pričom sa uvedená reakcia uskutočňuje pri nízkej teplote, a kde X a X 2 znamenajú jednotlivo F alebo Cl.2. Spôsob podľa nároku 1, vy z n a č uj ú ci s a tý m,žeXl aX 2 súF.3. Spôsob podľa nároku 1, vy z n a č uj ú ci s a t ý m , že sa uvedený izobutyranhydrid používa v množstvách 1,05 až 1,1 molekvivalentu.4. Spôsob podľa nároku l, vyzn a č uj ú ci s a t ý m , že sa ako enzým používa triacylglycerolhydroláza,ktorá je imobilizovanou formou Candída antartica.5. Spôsob podľa nároku 4, v y z u a č uj ú c i s a t ý m , že sa uvedený enzým používa v množstvách 3 až 5 hmotnostných vzhľadom na diol vzorea (2.0).6. Spôsobpodľanároku 1, vyznačuj úci sa t ý m , že sa ako organické rozpúšťadlo používa acetonitril.7. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č uj ú ci s a t ý m , že sa reakcia uskutočňuje pri teplote -15 až 5 °C.8. Spôsobpodľanároku l, vyznačuj úci sa t ý m , že sa reakcia uskutočňuje pri teplote -15 ° až 0 °C.9. Spôsobpodľanároku 1,vyznačuj úci sa t ý m , že sa ako enzým používa triacylglycerolhydroláza a reakcia sa uskutočňuje pri teplote -15 až 5 °C.10. Spôsob podľa nároku 9, v y z n a č uj ú ci s a tý m , že sa enzým používa v množstvách pri 3 až 7 hmotnostných vzhľadom na vsádzku diolu vzorca (2.0) a izobutyranhydrid sa používa v množstvách 1,05 až 1,1 molekvivalentu.11. Spôsob podľa nároku 10, vy z n a č uj ú ci s a t ý m , že sa ako organické rozpúšťadlo používa acetonitril.12. Spôsob podľa nároku 11, vy z n a č uj ú ci s n t ý m , že sa enzým používa v množstve 5 hmotnostných vzhľadom na vsádzku diolu vzorca (2.0).13. Spôsob podľa nároku 11, V y z n a č uj ú ci s u t ý m , že sa reakcia uskutočňuje pri teplote -15 až 0 °C.14. Spôsob podľa nároku 10, v y z n a č uj ú ci sa tým,žeXaX 2 súF.15. Spôsob podľa nároku 11, v y z n a č uj ú ci s a tý m,žeXaX 1 súF.16. Spôsob podľa nároku 12, v y z n a č u j ú ci sa tý m,žeXaXZsúF.17. Spôsob podľa nároku 13, v y z n a č uj ú ci sa tým,žeXaX 2 súF.

MPK / Značky

MPK: C12P 7/62, C07C 69/65

Značky: pôsobiacich, přípravy, krystalického, hydroxyesteru, spôsob, hubám, proti, syntézu, chirálneho, činidiel

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-284149-sposob-pripravy-krystalickeho-chiralneho-hydroxyesteru-na-syntezu-cinidiel-posobiacich-proti-hubam.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy kryštalického chirálneho hydroxyesteru na syntézu činidiel pôsobiacich proti hubám</a>

Podobne patenty