Použitie fumagillolu a jeho derivátov na prípravu liekov proti intestinálnym chorobám a farmaceutický prostriedok

Číslo patentu: 283883

Dátum: 03.03.2004

Autori: Derouin Francis, Molina Jean-michel

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie fumagillolu alebo esteru vytvoreného fumagillolom a nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1až 12 atómov uhlíka a ich farmaceuticky prijateľných solí, na prípravu liekov na potláčanie intestinálnych infekcií spôsobených mikrosporídiami a/alebo kryptosporídiami.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 26. 3. 1996(24) Dátum nadobudnutia účinkov patentu 6. 4. 2004 Vestník UPV SR č. 4/2004(31) Číslo prioritnej prihlášky 95/113549(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 27. 3. 1995ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority FR VLASTNICTVÍ (40) Dátum zverejnenia prihlášky 4. 3. 1998 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník UPV SR č. 03/1998(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 3. 3. 2004(62) Číslo pôvodnej prihlášky v pripade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/FR 96/00448(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 96/30010(54) Názov Použitie fumagillolu a jeho derivátov na prípravu liekov proti intestinálnym chorobám a farmaceutickýPoužitie fumagillolu alebo esteru vytvoreného fumagillolom a nasymenýmí alebo ncnasýtenymi alkylkarboxylovymi kyselinami obsahujúcimi l až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi l až 12 atómov uhlíka a ich farmaceuticky prijateľný/ch solí, na prípravu liekov na potláčanie intestinálnych infekcií spôsobených mikrosporidiami a/alebo kryptosporídiami.Vynález sa týka noveho použitia fumagillolu ajeho derivátov, hlavne fumagillínu a farmaceutického prostriedku obsahujúceho uvedene látky.l-umagillín je antibiotikum prvýkrát opísanć v roku 1951 (pozri publikácia The Merck Index, 11. vydanie,č. 4199), ktoré sa používa hlavne na prevenciu alebo kontrolu parazitárnych ochorení pri chove rýb a včiel a ktoré sa použilo tiež u ľudí na lokálne liečenie, v očnom lotióne, na liečenie keratokonjunktivity spôsobenej Eneephalitozoon hellem (pozri J. Ophtal., 1993, 115, 293). Rovnako sa zistilo. že táto látka je neaktívna ako karcinolyticke činidloPodľa predmetného vynálezu sa celkom prekvapujúco zistilo, že fumagillol a určite estery vytvorené na báze tejto zlúčeniny, ak sú formulovane do lieku, najmä orálneho lieku, sú schopné vyriešiť veľmi ťažké infekčné stavy intestína spôsobených míkrosporídiami alebo kryptosporidiami.Prekvapujúco sa tiež zistilo, že fumagillol a estery vytvorené fumagillolom a nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi l až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovýmí kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka v alkylových častiach sú schopne vyvolať likvidáciu Enteracytazoorz bieneusi u pacientov postihnutých HIV. Tento objavje prckvapuiúci a rozhodujúci, pretože v súčasnosti nie je známe odstránenie tohto typu infekcie, ktorý tvorí 95 intcstinálnych infekcií spôsobených mikrosporídiami, čo vedie ku kachexii a úmrtiu pacientov postihnutých AIDS.Podľa jedného svojho aspektu sa predložený vynález týka použitia fumagillolu alebo estcrov vytvorených fumagillolom a nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi l až 12 atómov uhlíka v alkylových častiach a ich farmaceutický prijateľných solí, na prípravu liekov na potláčanie intcstinálnych infekcií spôsobených míkrosporídiami a/alebo kryptosporídiami.Konkrétne je možné uviesť, že podľa výhodného vyhotovenia predmetného vynálezu sa tento vynález týka použitia fumagillolu alebo esterov vytvorených s použítím fumagillolu a nasýtených alebo ncnasýtených alkylkarboxylových kyselín obsahujúcich l až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylových kyselín obsahujúcich 1 až 12 atómov uhlíka v alkylových častiach a ich farmaceutický prijateľných soli, na prípravu liekov na potlačenie intestinálnych infekcií, ktoré sú v zásade spôsobené parazitom Enĺeľüčľjltazoon bíenettsí.Uvedenými nasýtenýml alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcími l až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka v alkylových častiach sa myslia karboxylové alebo dikarboxylove kyseliny s lineárnymi alebo rozvetvenými alkylovými časťami, pričom tieto časti obsahujú l až 12 atómov uhlíka, pričomje prípadne možné. aby uvedené alkylove skupiny obsahovali jednu alebo viacero dvojítých väzieb.Ako príklad takýchto kyselín je možne uviest kyselinu octovú, kyselinu propiónovú. kyselinu maslovú. kyselinu valerovú, kyselinu pivalovú, kyselinu malónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu akrylovú, kyselinu krotónovú, kyselinu izokrotónovú. kyselinu olejovú. kyselinu maleínovú, kyselinu fumarovú a kyselinu 2.4.6,8-dekatetraendiovú.Obzvlášť výhodná zlúčenina je ester fumagillolu a kyseliny 2,4,6,8-dekatetraenovej, fumagillín.Estery podľa predloženého vynálezu sú ľahko pripraviteľne reakciou fumagillolu s vhodnou kyselinou za normálnych esterilikačných podmienok opisaných v literatúre podľa doterajšieho stavu techniky.Fumagillol, bud samotný alebo esteritikovany alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka, môže byt podávaný vo forme voľnej kyseliny alebo i vo forme niektorej zjeho solí s farmaceutický prijateľnou bázou.Na ich podanie pacientom postihnutým infekciou mikrosporídiami alebo kryptosporídiami môžu byt ľumagillol alebo estery s ním vytvorené. zmiešané s farmaceutickými prísadami bežne používanými na prípravu ľarmaccutických prostriedkov, výhodne na orálne podanie.Výhodne sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu formulovanć ako účinné látky v dávkových jednotkách. obsahujúcich od l do 200 miligramov účinnej látky. vo výhodnom vyhotovení od 2 do 100 miligramov, výhodnejšie od 5 do 50 miligramov alebo výhodne od 7.5 do 30 miligramov na dávkovú jednotku.Farmaceutické kompozície na orálne podanie tvoria ďalší aspekt predloženého vynálezu.Vo tarmaceutických kompozícíách podľa predloženého vynúlezu, určených na orálne podanie, môže byt účinná látka, podávaná v uvedených jednotkových aplikačných formách. zmiešaná s bežnými ľarmaccutickými nosičmi a takto pripravená na liečenie uvedených chorôb. Vhodne jednotkovč dávkove formy podania zahrnujú perorálne formy. ako sú tabletky, ktore môžu byt vybavené drážkou,želatínové kapsuly. prášky, granuly a roztoky alebo suspenzic. ktoré sa podávajú orálne.Ak sa pripraví uvedená kompozícia vo forme tabletiek,čo je výhodná forma prostriedku podľa vynálezu, zmieša sa účinná zložka s farmaceutickým vehikulom. ako je želatína. škrob. laktóza. stearát horečnatý, talok. arabská guma alebo podobne. Tabletky tiež môžu byt potiahnuté sacharózou alebo inými vhodnými zložkami alebo môžu byt i spracovane tak, že majú predlžcnú aktivitu alebo oneskorené uvoľňovaníc a tak uvoľňujú spojitým spôsobom vopred stanovcnć množstvo účinnej látky. Tieto tabletky s oneskoreným uvoľňovaním alebo kontrolovaným uvoľňovaním predstavujú ďalšiu veľmi výhodnú formu prostriedku podľa vynálCZU.Prípravok vo forme želatínovylch kapsúl, ktorý je ďalšou obzvlášť výhodnou formou podľa vynálezu. sa získa zmiešaním účinnej zložky s ricdidlom a naliatim výslednej zmesi do mäkkých alebo tvrdých žclatínových kapsúl.Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovat ítčinnú zložku spolu so sladidlom. ktoréje výhodne nekalorické, ďalej metylparabén a propylparabén ako antiseptiká, ako i aromatízačnú príchut a vhodné farbivo.Vo vode dispergovateľné granuly alebo prášky môžu obsahovat účinnú zložku zmiešanú s dispergačnými činidlami alebo so zmáčacímí činidlami alebo so suspendačnými činidlami. ako je poly/vinylpyvrolídtőn ako i so sladidlami alebo látkami na úpravu chuti.Účinná zložka môže byť tiež formulovaná ako mikrokapsuly, prípadne s jedným alebo viacerými nosičovými látkami alebo aditívami.Vo farmaceutických prípravkoch podľa predloženého vynálezu môže byť tiež účinná zložka vo forme inklúzneho komplexu vcyklodextrínoch, ich ćteroch alebo ich esteroch.Farmaceutický prostriedok na perorálne podanie obsahujúci od l do 200 miligramov, výhodne od 2 do 100 miligramov, od 5 do 50 miligramov alebo od 7,5 do 30 miligramov, fumagillolu alebo esteru vytvoreného fumagillolom a jednou z uvedených kyselín, hlavne fumagillínu, alebo jednej z ich farmaceutický prijateľných solí ako účinnej látky, vo forme vybranej zo skupiny zahrnujúcej tabletky,tabletky s oneskoreným uvoľňováním, tabletky s riadeným uvoľňovaním a želatínové kapsuly, tvorí ďalší aspekt predmetného vynálezu.Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť podávané s inými liekmi všeobecne používanými počas vývoja AIDS a môžu byť tiež formulované v spojení s ďalšimi antiparazitikami alebo antibiotikami alebo s liekmi,majúcimi anti-HIV účinnosť.Terapeutická aktivita zlúčenín podľa predmetného vynálezu bola preukázaná podávaním rôznych dávok farmaceutickej kompozície podľa príkladu 1 štyrom homosexuálnym pacientom mužského pohlavia, u ktorých sa prejavovala vysoká imunitná deñciencia s priememou CD 4 hladinou 66 (11 - 158). Traja pacienti mali rozvinutý AIDS a jeden pacient mal ARC (Aids Related Complex). Priemerný vek bol 40 rokov.Pred inklúziou bola u všetkých týchto pacientov postupne vyhodnocovaná stolica a skúšky boli pozitivne na mikrosporídie. U dvoch pacientov bola súčasne prítomná intestinálna infekcia s kryptosporídiami. Test na mikrosporidie v moči bol negatívny u všetkých pacientov, tieto faktory svedčia pre diagnózu infekcie s Enterocytozoon bíeneus.Všetci pacienti mali vykonanú duodenálnu ñbroskopiu S biopsiarni. U troch pacientov boli mikrosporídie identifkovanć v týchto biopsiách histologicky a pri priamej parazitológii, ako aj elektrónovou mikroskopiou. V štyroch prípadoch iba elektrónová mikroskopia odhalila prítomnosť Enteracytazaon bieneusí.Štyria pacienti dostávali 20 miligramov fumagillínu trikrát denne, to znamená 60 miligramov/deň počas 21 dní.Vymiznutie parazitov zo stolice boli pozorované u všetkých pacientov pri kontrolnom hodnotení po 15, 17 a 21 dňoch liečenia. Mikrosporídia nebola ešte prítomná v stolici pacientov jeden mesiac po prerušení liečenia.U dvoch pacientov, u ktorých pred inklúziou boli pritomné kryptosporídie, ibajeden mal prechodné negatívnu stolicu jeden mesiac, kryptosporidie sa znova objavili jeden mesiac po skončení liečenia.Všetci pacienti mali vykonanú kontrolnú duodenálnu fibroskopiu kvôli vyhodnoteniu vymiznutia parazitov v tkaninovej hladine. Tiež v dvoch prípadoch bol pozorovaný negatívny histologický výsledok s perzistenciou veľmi vzácnych mikrosporidii vpriamej parazitológíi (pravdepodobne kadaveri mikrosporidii). Elektrónová mikroskopická štúdia potvrdzuje celkové vymiznutie Enterocytozoan bieneusí u všetkých štyroch pacientov.Ďalšia skupina pacientov bola zhromaždená kvôli štúdii tolerancie/toxikológie. 24 pacientom (šesť na dávkovú koncentráciu) boli podávané dávky lO, 20, 40 a 60 miligramov fumagillinu).Liečenie bolo dobre tolerovanć. Hlavne nebola pozorovaná žiadna pečeňová toxicita, srdcová toxicita (ECG) alebo renálna toxicita (kreatininémia), i ked sa zaznamenalo veľmi slabé zníženie sérovej hladiny alkalickej fosfatázy,ktoré by malo zodpovedať prínosu liečenia cholangitídy spôsobenej mikrosporídiami.Problematický pozorovaný vedľajší účinok bol hematologického typu, a síce trombopénia, ktorej stupeň sa menil, ale nikdy nebol nebezpečný (s výnimkou jedného prlpadu, ked spôsobila prerušenie podávania v uvedenej skupine štyroch pacientov) a ktorej vývoj bol spontánne regresívny 10 až 14 dní po prerušení liečenia. Tento vedľajší účinok, ktorý je neimunologický, ale je spôsobený iba priamou toxicitou proti doštičkám, môže byť korigovaný vhodnou voľbou liečebného protokolu.Na záver, pozorovalo sa vymiznutie parazitov zo stolice v prvej dobe tejto prípadnej infekcie toto vymiznutie pretrváva aspoň jeden mesiac po skončení liečenia a zdá sa byť sprevádzané vyhladením parazitov z duodenálnych biopsií. Tento výsledok nebol predtým nikdy dosiahnutý s inými antiparazitikami.Klinický prínos je ťažko u týchto pacientov hodnotiť z hľadiska viacerých spojených infekcií a vykonávania symptomatických liečení. Veľmi badateľný klinický prínos bol u liečených pacientov napriek tomu dosiahnutý, lebo všetci pribrali niekoľko kilogramov a ich diarrhea skončila na konci liečenia.Podľa týchto testov boli teda dosiahnuté významné parazitologickć výsledky s fumagillínom v infekciách Enterocytoznan bieneusi v priebehu AIDS s výbomým kliníckým výsledkom v niektorých prípadoch.Vynález bude v ďalšom ilustrovaný pomocou nasledujúceho príkladu, ktorý je však iba ilustračný a nijako neobmedzuje rozsah tohto vynálezu.Farmaceutický prostriedok vo forme želatínových kapsúl, obsahujúcich každá 20 miligramov fumagillínovej kyselinyPodľa tohto príkladu bolo 14 gramov čistenej a vopred preosiatej fumagillínovej kyseliny postupne zriedených na objem 210 ml s potrebná/m množstvom koloidného oxidu kremičitého (AEROSIL ). Získaný prášok bol starostlivo premiešaný a týmto spôsobom bol pripravený homogénny prášok, ktorý bol rozdelený do opačných želatínových kapsúl č. 3. Týmto spôsobom sa získalo 700 želatínových kapsúl, obsahujúcich každá 20 miligramov fumagillínovej kyseliny.1. Použitie fumagillolu alebo esteru vytvoreného fumagillolom a nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi l až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti , alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka V alkylovej časti a ich farmaceutický prijateľných solí, na prípravu liečiv na potláčanie intestinálnych infekcií spôsobených mikrosporídiami a/alebo kryptosporidiami.2. Použitie podľa nároku l, kde uvedený ester je fumagillín.3. Použitie fumagillolu alebo esteru vytvoreného fumagillolom a nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylo» vými kyselinami obsahujúcimi l až 12 atómov uhlíka V alkylovej časti, alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi l až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti a ich farmaceutický prijateľných solí podľa nároku l, na prípravu liečiv na potláčanie intestinálnych infekcií. za ktoré je v zásade zodpovedný parazit Enteracytozoon bieneusi.4. Použitie podľa nároku 3, kde uvedeným esterom je fumagillín.5. Použitie podľa nároku l na pripravu liečiv na orálne podanie.6. Použitie podľa nároku 2 na pripravu liečiv na orálne podanie7. Použitie podľa nároku 3 na prípravu liečiv vo forme tabletiek, želatínových kapsúl alebo tabletiek s oneskoreným uvoľňovanim alebo riadeným uvoľňovanim.8. Použitie podľa nároku 4 na prípravu liečiv vo forme tabletiek, želatinových kapsúl alebo tabletiek s oneskoreným uvoľňovanim alebo riadeným uvoľňovanim.9. Farmaceutický prostriedok na orálne podanie. v y z n a č uj ú c i s a tý m , že obsahuje ester vytvorený s fumagillolom a nasýtenou alebo nenasýtenou alkyldi~ karboxylovou kyselinou obsahujúcou l až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo niektorou zjej farmaceutický prijateľných soli ako účinnou zložkou v zmesi s ľarmaceu~ tickými excipientmi vhodnými na perorálne podávanie uvedenej aktivnej látky.10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značuj úci sa tým, že uvedeným esterom je fumagillín.ll. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, že obsahuje od l do 200 miligramov účinnej zložky.l 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku ll, v y značujúci sa tým, že obsahuje od 7,5 do 30 miligramov účinnej zložky.13. Fannaceutický prostriedok podľa nároku 10, v y značujúci sa tým, že obsahuje od 1 do 200 miligramov účinnej zložky.l 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, v y značujúci sa tým, že obsahuje od 7,5 do 30 miligramov účinnej zložky.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/335

Značky: použitie, chorobám, derivátov, fumagillolu, liekov, přípravu, farmaceutický, intestinálnym, proti, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-283883-pouzitie-fumagillolu-a-jeho-derivatov-na-pripravu-liekov-proti-intestinalnym-chorobam-a-farmaceuticky-prostriedok.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie fumagillolu a jeho derivátov na prípravu liekov proti intestinálnym chorobám a farmaceutický prostriedok</a>

Podobne patenty