Použitie kombinácie trihydrátu amoxycilínu a klavulanátu draselného

Číslo patentu: 283794

Dátum: 29.12.2003

Autori: Ramsey Mike Gale, Bax Richard Peregrine

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie kombinácie trihydrátu amoxycilínu a klavulanátu draselného s hmotnostným pomerom 7 : 1 vo vodných tekutých suspenzných farmaceutických prostriedkoch určených na liečenie bakteriálnych infekcií pediatrických pacientov na podanie dvakrát denne.

Text

Pozerať všetko

Číslo prihlášky 1462-97 Dátum podania prihlášky 2. 5. 1996Dátum nadobudnutia účinkov patentu 8. l. 2004 Vestník UPV SR č. 1/2004Číslo prioritnej prihlášky 95089892,95236550Dátum podania prioritnej prihlášky 3. 5. 1995,18. ll. 1995Krajina alebo regionálna organizácia priority GB, GBDátum zverejnenia prihlášky 6. 5. 1998 Vestník UPV SR č. 05/1998Dátum sprístupnenie patentu verejnosti 29. 12. 2003Číslo pôvodnej prihlášky V prípade vylúúenej prihláškyČíslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 96/01881Číslo zverejnenia medzinárodnej prihláškypodľa PCT WO 96/34605Použitie kombinácie trihydrátu amoxycilínu a klavulanátu draselněhoPoužitie kombinácie trihydrátu alnoxycilínu a klavulanátu draselného s hmotnostným pomerom 7 l vo vodných te kutých suspenzných farmaceutických prostriedkoch určených na liečenie bakteríálnych infekcií pediatrických pa cientov na podanie dvakrát denne.Vynález sa týka použitia špecifickej kombinácie antibiotika amoxycilinu a betalaktamázového inhibítora klavulanátu draselného na výrobu lieku na liečenie pediatrických bakteriálnych infekcií.Kombinácia antibiotika amoxycilinu, ako napríklad trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného je dobre známym a široko používaným orálnym liekom balteriálnych infekcii, v mnohých krajinách dodávaným na trh SmithKline Beechamom pod obchodnou značkou Augmentin.Vniektorých krajinách, napríklad vo Veľkej Británií alebo v USA, sa schválil dávkovací režim pre tablety obsahujúce amoxycilín (250 mg) a klavulanát draselný(125 mg) (pomer 2 l) pri dávkovacom rozvrhu tri tabletky denne, takže denná dávka amoxycilinu a klavulanátu draselného je 750 mg a 375 mg respektíve (hmotnosti sú vyjadrené ako vlastne kyseliny amoxicilin a kyselina klavulanová takýto spôsob vyjadrenia sa bude používať aj naďalej). Pri vážnych infekciách sa pomer zmení na 4 1, takže denná dávka amoxycilinu a klavulanám draselného je 1500 mg a 375 mg. V iných krajinách, ako napriklad V Taliansku alebo v Spanielsku sú tabletky obsahujúce amoxycilín(875 mg) a klavulanát draselný (125 mg) (pomer 7 l) schválené na dvojnásobne denné dávkovanie (DDD). Vo Francúzsku sa tabletky obsahujúce amoxycilín (1000 mg) a klavulanát draselný (125 mg) (pomer 8 l) dodávajú na trh na individuálne dávkovanie pre dospelých, pričom sa pred použitím zriedia s vodou.Pre deti je výhodné dodávanie kombinácie ako prášku,ktorý sa pred použitím zriedi na tekutú vodnú suspenziu. Zvyčajne odporúčané denne dávkovanie je 20/5 mg/kg/deň(Veľká Británia a USA) alebo 30/7,5 mg/kg/deň (Kontinentálna Európa) amoxycilinu/klavulanátu draselnćho (pomer 4 l) v dávkach rozdelených na každých 8 hodin. Pre vážnejšie infekcie, ako je zápal stredného ucha, zápal parazanálnych dutín alebo infekcie dolného dýchacieho traktu je doporučená dávka 40/10 mg/kg/deň (Veľká Británia a USA) alebo 60/15 mg/kg/deň (Kontinentálna Európa) v troch dávkach. Pre zvýšené pohodlie sa prášky dodávajú v množstvách, ktore sa doplnia do rozsahu objemov suspenzií, takže male Objemy, typicky okolo 5 ml obsahujú jednotkovú dávku. V ostatných krajinách ako napríklad v Taliansku bolo odsúhlasené aj použitie silnejších pediatrických formulácií pri dávkovacom rozvrhu dve tabletky denne.Uznáva sa síce, že je výhodnejšie odporučiť DDD dávkovací rozvrh pre pediatrické formulácie, aby sa vyhlo užívaniu lieku uprostred dňa, keď môže byť dieťa v škole, no nie všetky substancia lieku majú farmakokinetiká kompatibilné s takýmto režimom.V niektorých krajinách navyše zaregistrovali vedľajšie účinky spojené s používaním amoxycilinu/klavulanátu draselného pri terajších TDD (tri dávky denne) dávkovacích režimoch, napríklad žalúdočné ťažkosti sprevádzané symptómami ako hnačka. Preto by bolo výhodné, ak by hociktoré opatrenia, napríklad zmenené dávkovacie režimy,tento problém zmiernili.Podstatou vynálezu je použitie kombinácie trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného výhodne vtekutej vodnej suspenzii s hmotnostným pomerom 7 l (hmotnosti sú vyjadrené ako voľné kyseliny amoxycilin a kyselina klavulanová), napríklad pri užití dvakrát denne pri dávke medzi l 5 a 80 mg/kg/deň, výhodne 20 a 75 mg/kgdeň, ešte výhodnejšie medzi 40 a 70 mg/kg/deň amoxocylínu a pro rata množstvách kyseliny klavulanovej na výrobu lieku na liečenie bakteriálnych infekcií pediatrických pacientov.Výraz pediatrický znamená v tomto opise deti vo veku od 0 do 12 rokov.Metóda je vhodná pre všetky infekcie, na ktoré sa normálne predpisuje trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný, napríklad infekcie homého a dolného dýchacieho traktu, močového traktu, kože a kožných štruktúr, napríklad zápal stredného ucha.Dávkovanie dvakrát za deň DDD je výhodné v l 2 hodinových intervaloch, i ked sa môže použiť väčší alebo menší interval medzi užitiami lieku.Typické denné množstvá amoxycilinu/klavulanátu draselného sú 25/3,6, 35/5, 45/6,4 a 70/10 i l 0 mg/kg/deň.Farmaceutické zlúčeniny V zmysle uvedeného použitia,pričom tieto zlúčeniny sa odlišujú od predtým používaných zlúčením iným pomerom trihydrátu amoxycilinu použitým klavulanátom draselným a odlišnými množstvami trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného na jednotkovú dávku, čím sa dosiahne vyšší denný dávkovaci režim.Farmaceutické formulácie vhodné na pediatrické orálne užitie zahmujú kombináciu trihydrát amoxycilinu a klavulanátu draselného v hmotnostnom pomere 7 l (hmotnosti sú vyjadrené ako voľne kyseliny amoxycilin a kyselina klavulanová) a vtakých množstvách, aby boli amoxycilín a pro rata množstvá kyseliny klavulanovej v hodnotách medzi 15 a 80 mg/kg/deň, výhodne 20 a 75 mg/kg/deň,ešte lepšie 20 a 70 mg/kg/deň alebo najvhodnejšie 40 a 70 mg/kg/deň.Tieto formulácie sa výhodne dodávajú vo forme suchého prášku alebo granúl a krátko pred užitím sa vodou alebo iným vhodným médiom zriedia na vodnú suspenziu. Okrem takýchto suchých práškov a granulovaných formulácií môžu byť tieto formulácie rovnako tiež vo forme tekutých vodných preparátov.Takéto suché formulácie sa môžu dodávať v prakticky vzduchotesnom kontajneri, napríklad vo fľaške alebo v plastikovom vrecúšku a tento kontajner môže výhodne obsahovať sušiaci prostriedok na ochranu klavulanátu draselného pred degradáciou atmosférickou vodnou parou. Klavulanát draselný je vysoko citlivý na vlhkosť a formulácie by sa mali vyrobiť v podmienkach s čo najnižšou možnou relatívnou vlhkosťou (RV), výhodne menej než 30 RV.Formulácie sa poskytujú pri DDD užívaní, ktoré ideálne zahŕňa dve užitia v l 2 hodinových dávkovacích intervaloch, no medzi užitiami môžu byt aj väčšie alebo menšie intervaly..le vhodné, ak sa formulácie dodávajú v takých množstvách, aby tekutá vodná suspenzia obsahovala vo vhodnom objeme, typicky v rozmedzí 2 až 10 ml, výhodne okolo 5 ml suspenzie, jednotkovú dávku amoxycilinu a klavulanátu draselnćho. Objem sa môže merať ľubovoľným konvenčným meracím zariadením, napríklad lyžicou, injekčnou striekačkou alebo odmemou nádobou. Jednotkové dávky sú typicky v rozmedzí od 50 do 800 mg amoxycilinu plus pro rata množstvá klavulanátu draselného. Vhodnú jednotkovú dávku určí podľa uváženia lekár a bude závisieťinter alia od veku a hmotnosti pacienta a pôvodu a vážnosti infekcie, ktorá sa má liečiť.Zistilo sa, že je vhodné dodávať pediatricke formulácie v nižších (pre mierne infekcie) a vyšších koncentráciách(pre vážne infekcie). Vhodné formulácie, ak sú zostavené ako tekuté vodné suspenzie, budú obsahovať od 100 do 400 mg alebo 200 až 800 mg amoxycilínu na 5 m 1 suspenzie plus pro rata množstvá klavulanátu draselnćho. Typic kými príkladmi sú amoxycilín klavulanát draselný 200 28,5/5 ml suspenzie 400 57F armaceutická formulácia je adaptovaná na riedenie na tekutú vodnú suspenziu zahrnujúcu trihydrat amoxycilínu a klavulanát draselný a po zriedení zahŕňa arnoxycilín v množstve 200 i 10 a kyselinu klavulanovú v množstve 28,5 i 10 alebo amoxycilín v množstve 400 i- 10 a kyselinu klavulanovú v množstve 57 j 10 mg/ml tekutej vodnej suspenzie.V uvedenom príklade sa pri 5 m 1 jednotkovom dávkovaní suspenzia doplní do celkového objemu 100 ml. Vhodne však je, ak sa celkový objem a množstvo jednotkovej dávky prispôsobí charakteristike individuálneho pacienta. Taktiež je vhodné, ak sa dodá pacientovi s vyššou telesnou hmotnosťou silnejší prostriedok, čím ostane jednotkový objem v prípustných hodnotách.Prostriedok bude okrem jej aktívnych materiálov trihydrátu amoxycilínu a klavulanátu draselného normálne zahŕňať excipienty, ktore sa štandardne používajú na poli pediatrických farmaceutických orálnych suspenzií. Tieto sa budú používať zvyčajne v štandardných pomeroch, s obvykle štandardnými veľkosťami častíc a v štandardných stupňoch atď. Takéto excipienty môžu zahŕňať dispergátory, plnivá (na pomoc výplniam), riedidlá, napučovacie pri davky, chuťovć prídavky, sladidlá, slabilizćry a, v prípade suchých formulácii určených na ríedenie na vodnú suspen ziu, požívateľný sušiaci prostriedok, ktorý pomáha chrániť klavulanát draselný pred atmosférickou hydrolýzou počas uskladnenia. Klavulanát draselný sa normálne dodáva v prímesi s oxidom kremičitým ako riedidlom. Vhodné excipienty obsahujú xantánovú gumu (dispergátor), koloidný oxid kremičitý (plnivo), kyselinu jantárovú (stabilizátor),aspartam (sladidlo), hydroxypropylmetylcelulózu (dispergátor) a oxid kremičítý (sušiaci prostriedok, riedidlo pre klavulanát draselný a napučiavacia prisada). Chuťové prisady môžu obsahovať bežné príchuti pomaranča, banánu,maliny a zlatého sirupu alebo ich zmesi tak, aby sa vyho velo lokálnym požiadavkám.Vo farmaceutických prostriedkoch sa často používa ako excipient manitol, ktorý však, aspoň v určitých úrovniach,má diuretický efekt. Zistilo sa, že je výhodné vyhnúť sa použitiu výrazných nmožstícv mamtolu vo fannaceutických prostriedkoch, zahmujúcich arnoxycilín/klavulanát draselný, pretože sa predpokladá, že to pomôže zredukovať žalúdočné podráždenie. Preto definovaný farmaceutický prostriedok v podstate neobsahuje manitol.Pomer aktívnych materiálov trihydrátu arnoxycilínu a klavulanátu draselného v suchých prostriedkoch určených na zriedenie vodným médiom na suspenzný prostriedok môže byť zvyčajne okolo 35 až 6 C, napríklad 35 až 50 hmotnostných percent.Farmaceutický prostriedok sa môže vyrobiť podľa techník, ktoré sa zvyčajne konvenčnr používajú pri výrobe pediatrických suspenzných prostriedkov a pri výrobe suchých prostriedkov určených na riedenie na takéto suspenzie. Vhodnou technikou môže byť napríklad zmiešanie su chých práškových alebo granulovaných ingrediencií a ich naloženie do vhodného puzdra.Spôsob výroby opísaných formulácil zahŕňa krok miešania suchých práškových alebo granulovaných ingrediencii určených na naloženie do vhodného puzdra. Vynález taktiež vysvetľuje použitie trihydrátu amoxycilínu a klavulanátu draselného, ako bolo opísané pri výrobe liekov, ktoré sa dodávajú pri pediatrickom orálnom DDD užívaní pri liečení bakteriálnych infekcií. Vynález bude teraz oplsaný iba pomocou nelimitujúcich príkladov.Dve formulácie s uvedeným zložením sa pripravili pomocou konvenčných technik vo forme suchých práškových zmesí. Pomery ingrediencií sú vyjadrené v mg/S ml dávke riedenej vodnej suspenzieIngrediencia mg/S ml mg/S ml trihydrát amoxycilínu 408,0 204,0 klavulanát draselný 61,56 30,78 xantánová guma 12,5 12,5 koloídný oxid kremičitý 25,0 25,0 kyselinajantárová 0,84 0,84 pomarančová príchuť 26,25 26,25 príchuť zlatého sirupu 23,75 23,75 aspartam 12,50 12,50 hydroxypropylmetylcelulóza 79,65 79,65 oxid kremičitý do 885,5 do 537,5vyjadrené ako ekvivalent voľnej kyseliny Uvedené dve formulácie sa vyrobili v 100 kg dávkach.V náhodnom teste sa vo viacerých centrách porovnala bezpečnosť a účinnosť liečby deti s akútnym zápalom stredného ucha prostriedkami obsahujúcimi amoxycilín/klavulanát draselný v pomere 7 1 pri 12 h rozdelených dávkach GDDD) s hodnotou 45/6,4 mg/kg/deň (7 1) a momentálne platná americká formulácia zahrnujúca amoxycilín/klavulanát draselný v pomere 4 l užívaná v 8 h rozdelených dávkach (TDD) s hodnotou 40/10 mg/kg/deň amoxycilínu/klavulanátu draselného. 287 deti sa na 10 dní podrobilo DDD režimu a 288 detí sa na 10 dní podrobilo TDD režimu. Formulácie neobsahovali manitol, zatiaľ čo schválená americká formulácia manitol obsahovala.DDT režim sa ukázal byť bezpečnejším než TDD režim. Na stanovenie pomeru zasiahnutia pacientov protokolom defmovanou hnačkou (t. j. 3 alebo viac vodových stolíc vjeden deň alebo 2 vodovć stolice m deň počas dvoch nasledujúcich dní) sa použili štandardné diárové karty. Ukázalo sa, že tento pomer je značne nižší pri DDD režime (7,9 ) než pri TDD režime (22,2 ) 95 interval spoľahlivosti (-20,5 , -8,1 ). Podobné trendy sa spozorovali v súvislosti s hnačkou (2,8 a 7,6 respektíve p 0,009), čo potvrdzuje lepšiu toleranciu pacientov v porovnaní s aktuálnym režimom.Použité prostriedky ingrediencie DDD DDD TDD TDD mg/S ml mg/S ml mglä ml mg/S mlirihydrál amoxycílínu 408,0 204,0 130,0 280,0 klavulanál dmselný 61 ,56 30,78 35,0 70,0 xantánová guma 12,5 12,5 15,0 15,0 sacharln sodný 4,0 4,0 koloidný oxid kremičüý 25,0 25.0 25,0 25,0 kysellna smerová 0,84 0,84 0.85 0,85 banánová prlchuf 20,0 pomarančová prlchuť 26,25 26,25 23,0 prlchul zlatého sirupu 23,75 23,75uxld kremlčltý do 855,5 do 537,5 52,3 39,7 manítol do 900,0 do 12 D 0,0vyjadrené ako ekvivalent voľnej kyselinyV náhodnom teste sa vo viacerých centrách porovnala bezpečnosť a účinnosť liečby detí s akútnym zápalom stredného ucha prostriedkami obsahujúcimi amoxycilínhclavulanát draselný v pomere 7 1 pri dvoch rozdelených dávkach (DDD) s hodnotou 70/10 mg/kg/deň (7 1) a momentálne schválenou európskou formuláciou zahmujúcou amoxycilín/klavulanát draselný v pomere 4 1 užívaný v troch rozdelených dávkach (TDD) s hodnotou 60/15 mg/kg/deň amoxycilínu/klavulanátu draselného. Deti od 2 do 12 rokov sa náhodne podrobili 10 dňověmu liečeniu,pričom 231 detí dostávala dávky podľa DDD režimu a 232 deti podľa TDD režimu.DDD režim sa ukázal byť bezpečnejším než TDD režim. Na stanovenie pomeru zasiahnutia pacientov hnačkou deñnovanou protokolom (t. j. 3 alebo viac vodových stolíc v jeden deň alebo 2 vodové stolice za deň počas dvoch nasledujúcich dní) sa použili štandardné diárové karty. Celkový pomer sa ukázal byť nižší, pričom pomer pri DDD skupine bol nižší (6,7 ) než pri TDD skupine (10,3 ), i ked to štatisticky nemalo mimoriadny význam rozdielPomery úspešných liečení boli na konci terapie 91,8 pri DDD režime a 90,5 pri TDD režime rozdiel 1,3 95 CI (-3,92 , 6,43 ) a pri náhodnom teste boli 80,1 pri DDD skupine a 77,6 pri TDD skupine rozdiel 2,5 95 interval spoľahlivosti (-4,94 , 9,94 ).Viacerým pacientom vDDD skupine (81,3 ) než v TDD skupine (72,8 ) režim vyhovoval aspoň na 80 počas 7 až 10 dňového liečebného obdobia rozdiel 10,3 Cl (2,78 , 17,76 ).Použite prostriedky lngrediencia DDD formulácia TDD formulácia mg/S ml mg/S mltrihydrát amoxycilínu 400,0 250,0 klavulanát draselný 59,85 65,63 xantánová guma 12,5 12,5 koloidný oxid kremičitý 25,0 25,0 kyselina jantárová 0,84 0,84 pomarančová príchuť 26,25 26,25 malinová príchuť 22,5 príchuť zlatého sirupu 23,75 23,75 aspartam 12,50 12,50 hydroxypropylmetylcelulóza 79,65 150,0 oxid kremičitý do 885,5 do 125,0vyjadrené ako ekvivalent voľnej kyseliny1. Použitie kombinácie trihydrátu amoxycilínu a klavulanátu draselného s hmotnostným pomerom 7 l, hmotnosti sú vyjadrené ako voľné kyseliny amoxycílín a kyselina klavulanová, na výrobu lieku na liečenie bakteriálnych infekcií pediatríckých pacientov na podanie dvakrát denne,pričom účinné množstvo je medzi 20 a 70 mg/kg/deň amoxycilínu a pro rata množstvo kyseliny klavulanovej.2. Použitie podľa nároku l, pričom účinné množstvo je medzi 40 a 70 mg/kg/deň amoxycilínu.3. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, pričom účinne množstvo je 70 i 10 mg/kg/deň amoxycilínu V kombinácii s 10 i 10 mg/kg/deň kyseliny klavulanovej.4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 3, pričom účinné množstvo je 45 i 10 mg/kg/deň amoxycilínu v kombinácii so 6,4 l 10 mg/kg/deň kyseliny klavulanovej.5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, príčom účinné množstvo je 25 i 10 mg/kg/deň amoxycilínu v kombinácii so 3,6 i 10 mg/kg/deň kyseliny klavulanovej.6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 5, pričom účinnć množstvo je 35 i 10 mg/kg/deň amoxycilínu v kombinácii s 5 i 10 mg/kg/deň kyseliny klavulanovej.7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 6, pričom liekje vo forme tekutej vodnej suspenzie.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/424, A61K 31/43

Značky: draselného, amoxycilínu, klavulanátu, kombinácie, použitie, trihydrátu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-283794-pouzitie-kombinacie-trihydratu-amoxycilinu-a-klavulanatu-draselneho.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie kombinácie trihydrátu amoxycilínu a klavulanátu draselného</a>

Podobne patenty