Použitie N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku

Číslo patentu: 283497

Dátum: 21.07.2003

Autori: Gottschlich Rudolf, Bartoszyk Gerd, Barber Andrew, Seyfried Christoph

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kappa-opiátový agonista na ošetrovanie zápalových črevných ochorení, silných bolestí, precitlivelosti na bolesť a svrbivosti.

Text

Pozerať všetko

PRIEMYSELNÉHO VLASTNICTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKY(22) Dátum podania prihlášky 27. 6. 1996Vestník ÚPV SR č. 3/2003 A 61 K 31/40(31) Číslo prioritnej prihlášky 195 23 502.9 A 511( 31/155 A 61 K 3 1/ 13 5(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 28. 6. 199 S(33) Krajina alebo regionálna organizácia priority DE(40) Dátum zverejnenia prihlášky 9. 4. 1997 Vestník UPV SR č. 04/1997(47) Dátum spristupnenia patentu verejnosti 21. 7. 2003(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT(37) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(73) Majitel MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRÄNKTER HAFTUNG, Darmstadt, DE(54) Názov Použitie N-metyl-N-KlS)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydruxypyrolidin-l-yl)etyI-LZ-difenylacetamidhydroehloridu na výrobu farmaceutického prostriedkuPoužitie N-metyl-N-(1 S)- l -fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyroli~ din-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobe~ nim ako kappa-opiátový agonista na ošetrovanie zápalových črevných ochorení, silných bolesti, precitlivelosti naVynález sa týka použitia N-metyl-N-(lS)-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolídin-l -yl)etyl-2,2-difenyl-acetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kapa-opíátový agonista,najmä na ošetrovanie zápalových črevných ochorení.Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu a používané taktiež ako kapa-opiátový agonista ako liečivo a na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie zápalových črevných ochorení sú známe z európskeho patentovćho spisu číslo EP 0752246 A 3.Zlúčeniny podobného štmktúmeho vzorca a spôsob prípravy ako podľa vynálezu sú známe aj nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE 40 34 785.zápalové ochorenia čriev vedú často k bolestiam hrubého čreva, k poruchám trávenia a v najhorších prípadoch k upchatiu čriev. Take upchatie čriev sa prejavuje kolikovými bolesťami v dôsledku silného kontrakčněho dráždenia, zadržiavaním stolice a vetrov, zvracaním a s pokračujúcim stavom k odvodneníu, k napätiu v bruchu a napokon k šoku.Funkčné ochorenie čriev má najrôznejšie príčiny. Okrem iných príčin je to abnorrnalita kontrakčnej schopnosti hladkého črevného svalstva a gastroíntestinálnej motorickej aktivity. Nadmemá kontrakčná aktivita a pozmenená koordinácia motorickej aktivity môže vyvolávať bolesti aktiváciou mechano-receptorov a transportnými nenorrnálnosťami, ktoré vedú k napätiu v črevách. Tieto príčiny sa doteraz považovali aj za vysvetlenie hrudných bolesti, ktoré nie sú vyvolané srdcom aj za vysvetlenie bolestí dráždeného črevného syndrómu alebo s ulkusom nespojenej dyspepsie. Medzitým bol tento vzťah ďalej podporený 24-hodinovým opisom motorickej funkcie tráviacej rúry a gastroduodenálnou funkciou pacientov trpiacich hrudnými bolesťami nevyvolanými srdcom a dyspepsiou nesúvisiacou s ulkusom(Katz P. O. a kol., Ann. lntem, Med., i 06, str. 593 až 597,1987). K motorickým abnonnalitám môže u nomiálnych kontrolných osôb dôjsť bez výskytu symptómov, môžu však aj odznieť, čim možno vyznačiť časovú závislosť so symptómami pacienta (Fefer L. a kol., Gastroenterology,102, str. A 447 (abstrakt), 1992).Ošetrovanie motorických abnomialit rôznymi terapeuticky účinnými látkami, napriklad prostriedkami, ktoré podporujú pohyb žalúdočného a črevného traktu, s anticholinergikami alebo kalciumkanálovými a cholecystokinínovými antagonistmi, je vo väčšine prípadov účinné v korektúre motorických abnormalít, nezlepšuje však vždy symptómy pacientov.Preto je úlohou vynálezu vyvinúť farmaceutický účinné látky, použiteľné a účinné pri zápalových ochoreniach čriev, ktoré by súčasne zmierňovali bolesti spojené s takým ochorením a v akútnom prípade upchatía čriev hroziaceho alebo vyvolaného zápalovým ochorením čriev opäť normalizovali motoriku čreva alebo znovu uvádzali čreva do činnosti bez pociťovaných vedľajších účinkov. Zároveň je úlohou vynálezu vyvinúť farmaceutický účinnú látku, ktorá nemá na normálnu peristaltiku čriev žiadny vplyv, spolupôsobi však pri vyliečeni üipalového ochorenia čriev.Podstatou vynálezu je použitie N-metyl-N-(lS)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-2,2-difenyl-acetnmidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kapa-opiátový agonista na ošetrovanie zápalových črevných ochorení.Vynález sa tak týka aj farmaceutických prostriedkov,ktoré obsahujú ako účinnú látku N-metyl-N-(lS)-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin- l -yl)etyl-2,Z-difenylacetamidhydrochlorid a gú vhodné na ošetrovanie zápalových ochorení čriev a s ním spojených chorobných symptómov a aj na ošetrovanie silných bolestí, najmä precitlívenosti na bolesti.Vynález sa týka aj použitia N-metyl-N-(1 S)-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl-2, 2-difenylacetamidhydrochloridu ako liečiva na ošetrovanie bolestí a precitlivenosti na bolesti pri bolení chrbta, pri popáleninách, pri slnečnom úpale a pri reumatických ochoreniach, ako aj na ošetrovanie zápalových reakcií pri takých stavoch. Vynález sa týka aj použitia týchto liečiv pri ošetrovaní pooperačných bolestí a reakcií precitlivenosti na bolesť a aj často sa vyskytujúcom ileu po operáciách brucha. Vynález sa týka aj použitia N-metyl-N-(1 S)-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-l -yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu ako farmaceutických prostriedkov pri ošctrovaní neurodermitis.Ako je uvedene, zlúčeniny s podobnou štruktúrou a spôsob ich prípravy sú známe z nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu DE 40 34 785. Naproti tomu terapeutickć pôsobenie tejto zlúčeniny nebolo doteraz známe a je nové.N-Metyl-N-U S)-l -fenyl-2-3 SH-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochlorid a jeho fyziologicky vhodné soli majú obzvlášť dobre analgetické pôsobenie. V tomto zmysle antagonizujú najmä zápalom podmienené hyperalgézie, sú však účinné a na potláčanie vlastnýchjavov zápalu, takže majú široké spektrum účinnosti.Pokusy ukázali, že N-metyl-N-(1 S)-1-fenyI-2-35)-3-hydroxypyrolidin-l -yl)etyl-2,24 iifenylacetamidhydrochlorid je účinný pri skúške zvíjania sa myši a potkanov bolesťou (spôsob opísal Siegmund a kol., Proc. Soc. Exp. Biol. 95, str. 729 až 731, 1957). Analgeticke pôsobenie samotné možno dokázať takzvanou skúškou tail-tlick-testt v prípade myši a potkanov (skúšku opísal d Amour a Smith, J. Pharmacol, Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941),ďalej pri skúške na horúcej doštičke (skúšku opísal Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, str. 1 až 12,1984 a tam uvádzariá literatúra). Obzvlášť silné pôsobenie možno pozorovať na potkanoch v modeli karagenínom navodenej hyperalgézie (Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters, 101, str. 95, 1989). Pritom zlúčeniny nemajú alebo majú len nepatmý sklon k vytvoreniu fyzickej závislosti.Okrem toho bolo doložene príslušnými bežne uskutočňovanými spôsobmi výrazné protizápalovć, diuretické,protikŕčove a neuroprotektívne pôsobenie. N-Metyl-N-(l S)-l -feny 1-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin- l-yl)etyl-2,2-difenylacetarnid-hydrochlorid má vysokú afinitu so zreteľom na viazanie na kapra-receptory.N-Metyl-N-U 3)-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochlorid je na rozdiel od iných zlúčenín s podobným spektrom účinnosti obzvlášť vhodný na použitie vo farmaceutických prostriedkoch na ošetrovanie zápalových ochorení čriev, pretože okrem analgetíckého a protimpalovćho pôsobeniaje vhodný nanormalizáciu ochorením vyvolaných porúch črevnej motoriky. Sú vhodné najmä na navodzovanie pohybu čriev,pretože v dôsledku zápalového ochorenia čriev hrozí upchatie čriev alebo už k nemu došlo. Toto pôsobenie možno využiť aj na ošetrovanie pooperačného ilea a s ním spojených bolestí.N-Metyl-N-(lS)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyro 1 idin-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochlorid je na základe opísaného farmakologickćho pôsobenia vhodný na ošetrovanie popálenín spôsobených vysokou teplotou a plameňom, ako aj silných popálenín slnkom. Najmä pri takých indikáciách sa podávaním vhodných farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-ZJ-difenylacetamidhydrochlorid podľa vynálezu, ovplyvňujú okrem vlastných bolestí a reakcií precitlivenosti na bolesť aj zápalové procesy. Aj pri ťažkých popáleninách možno zabrániť nastupujúcemu reflektorickému ileu, prípadne ho možno ošetrovať.V tejto súvislosti sa zistili aj náznaky, ktoré poukazujú na výhodné pôsobenie pri ošetrovani alergií na slnko, pričom pôsobením N-metyl-N-( l S)-1 -fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-y 1)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu alergické kožné reakcie rýchlo odznievajú a s nimi spojene svrbenie ustáva. Zodpovedajúce pozitívne výsledky zistené aj pri ošetrovaní neurodermitis. Aj v prípade týchto ochorení pôsobením uvedených účinných látok možno priaznivo ovplyvňovať najmä svrbenie pokožky po zápalových reakciách vyvolaných ochorením.Okrem toho je N-metyI-N-(l S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-LZ-difenylacetamidhydroehlorid účinný pri ošetrovaní reumatických ochorení a bolestí chrbta. Obzvlášť výhodné je v tejto súvislosti to, že táto účinná látka je účinná proti sprievodným bolestiam a taktiež pozitívne ovplyvňuje zápalové pochody pri reumatických ochoreniach, a tak zlepšuje celkový stav chorého. Pritom sa ako výhodné javí to, že normálna motorika žalúdočno-črevného traktu nie je negatívne ovplyvňovaná.Vo všetkých opísaných indikáciách sa najmä použitie N-metyl-N-(lS)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu ako liečiva javí v rozličných farmaceutických prostriedkoch ako obzvlášť účinné.Ako obzvlášť výhodné sa okrem toho V prípade N-metyl-N-(1 S)- l -fenyl-2-3 S)-3 -hydroxypyrolidin- 1 -yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu podľa vynálezu javí to,že na základe svojej štruktúry nemôžu prenikať do mozgu,a teda nedochádza k závislosti. Doteraz taktiež nebol zistený žiadny účinok, ktorý by obmedzoval využitie výhodného pôsobenia na uvedené indikácie.N-Metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3 -hydroxypyrolidin-1-yl)ety 1-2,2-difenylacetamidhydrochlorid sa môže používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, pričom sa aspoň sjedným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne s ďalšími farmaceutický účinnými látkami spracováva na vhodnú formu podania. Získané farmaceutické prostriedky sa môžu používať ako liečivá v humánnej aj vo veterinámej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganickć látky, ktoré sú vhodne na enterálne (napríklad na orálne alebo rektálne) alebo parenterálne podanie a ktoré so zlúčeninami všeobecného vzorca (I) nereagujú, ako je napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát a ďalšie acylglyceroly mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, Sacharidy, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec alebo celulóza.Na orálne podanie sa používajú najmä tablety, dražé,kapsuly, sirupy, šťavy a kvapky. Zaujímavé sú najmä lako vané tablety a kapsuly s povlakom, prípadne kapsulovou schránkou odolnou proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy. Na rektálne podanie sú vhodné čapíky, na parenterálne podanie roztoky, výhodne olejové alebo vodné, ďalej suspenzie,emulzie a implantáty.Účinná latka podľa vynálezu sa môže aj lyoñlizovať a lyofilizáty sa môžu používať napríklad na výrobu vstrekovateľných prostriedkov.Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá,emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ďalšie účinne látky, ako je napríklad jeden alebo niekoľko vitamínov, diuretiká a antiflogistiká.N-Metyl-N-(15)-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochlorid sa spravidla podáva ako iné obchodné prostriedky na príslušné indikácie, výhodne v dávke 1 až 50 mg, najmä 5 až 30 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,02 až 20 mg/kg, najmä 0,2 až 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti.Určitá podávané dávka však závisí od rozličných faktorov, ako je napriklad účinnosť určitej použitej zlúčeniny,vek, telesná hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie,strava, čas a cesta podania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv a závažnosť príslušného ošetrovaného ochorenia,Prednosť sa dáva orálnemu podávaniu.Vynález objasňujú, ale nijako neobmedzujú nasledovné príklady praktického uskutočnenia. Teplota sa uvádza v °C.V aparatúre s obsahom 500 ml sa predloží 22 g (2 S)-2-N-karboxyetyl-2-fenylglycín-N,N-(3 S)-3-hydroxytetrametylamidu a rozpustí sa v 150 m 1 tetrahydroftrránu. Za miešania sa pri teplote 10 až 20 °C v priebehu jednej hodiny prikvapká roztok pozostávajúci zo 150 ml tetrahydrofuránu a 24,1 g difenylacetylchloridu, pričom sa zo začiatku vytvára zrazenina, ktorá sa však v priebehu reakcie opäť rozpustí. Ku koncu reakcie sa opäť vytvorí zrazenina. Mieša sa ďalších 12 hodín pri teplote miestnosti. Nakoniec sa ochladí na teplotu približne 5 °C a vyzrážaný produkt sa odsaje. Oddelený produkt sa premyje približne 100 ml tetrahydrofuránu a vysuši sa Tak sa získa 39 g surového produktu. Produkt sa prekryštalizuje s približne 250 ml etanolu a s 1 g aktívneho uhlia. Výťažokje 33 g (73,2 ).Farmaceutická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na ošetrovanie zápalových ochorení čriev sa skúša spôsobom,ktorý sa opisuje v European J. of Pharmacology 271, str. 245 až 251, 1994. Skúma sa pôsobenie periféme pôsobiacich kapa-agonistov na aktivitu nervov starajúcich sa o hrubé črevo. Na tento účel sa celkom 14 senzorických nervových vlákien, z ktorých je 8 C-vláken (pomaly vodiacich) a 6 A-vláken (rýchlo vodiacich), sleduje so Ľeteľom na odpovede na cyklické zmeny tlaku.Zápaly v oblastí hrubého čreva sa vyvolávajú aplikáciou kyseliny trinitrobenzénsulfónovej. Meranie sa uskutočňuje štyri dni po aplikácii kyseliny trinitrobenzénsulfónovej.Pôsobenie N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin- 1 -yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochlorídu na vybitíe nervov sa príkladne porovnáva s pôsobením štandardnej látky lCl 204,488. N-Metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochlorid brzdí V závislosti od dávky nervovú odpoved na cyklické zvyšovanie tlaku. V nezapálenom hrubom čreve sa odpoved brzdí dávkou celkom 32 mg/kg o 75,4 . V zapálenom hrubom čreve brzdí táto dávka pôsobenie dokonca o 98,8 . Hodnota ED 5., N-mety 1-N-(1 S)-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)ety 1-LZ-difenylacetamidhydrochloridu je 13 ł 4 mg/kg v nezapálenom čreve. ICI 204,488 naproti tomu dokonca po aplikácii celkom mg/kg je bez účinku.Brzdiace pôsobenie N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin- l -yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu je teda jasne vyvolané aktiváciou kapa-opioidných receptorov na senzorických nervových zakončeniach, zatiaľ čo ICI 204,488 nevyvlja žiadne pôsobenie na tieto receptory.Nasledovné príklady sa týkajú farmakologických prostriedkov, pričom pod účinnou zlúčeninou sa mieni N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-y 1)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochlorid.Roztok 100 g účinnej zlúčeniny a 5 g hydrogenfosforečnanu sodnćho v 3 Iitroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2 N kyselinou chlorovodíkovou,sterilne prefiltruje a plní sa do injekčných ampuliek a lyofilizuje za sterilných podmienok, ampulky sa uzavrú sterilným spôsobom. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.Roztaví sa 20 g účinnej zlúčeniny so 100 g sójovćho lecitínu a s 1400 g kakaovćho masla, zmes sa naleje do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čaplk obsahuje 20 mg účinnej látky.Roztok pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny, 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, 28,48 g hydrogenfosforečnanu sodneho s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát dcstilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplni sa na l liter a sterilizuje sa ožíarením.Masť Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny s 99,5 g vazelínu z ropy za ascptíckých podmienok.Zmes l kg účinnej zlúčeniny, 4 kg lakózy, 1,2 kg zemiakovćho škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatćho sa lisovaním spracuje na tablety osebe známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej zlúčeniny.Tablety pripravené podľa príkladu E sa obalia osebe známym spôsobom za vytvorenia obalu obsahujúceho sacharózu, kukuričný škrob, mastenec, tragant a farbivo.Roztok 1 kg účinnej zlúčeniny v 60 Iitroch dvakrát destilovanej vody sa sterilne filtruje, plní sa od ampuliek,za sterilných podmienok sa hydrofilizuje a sterilne sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.Tvrdá želatínovć kapsuly sa plnia zmesou 2 kg účinnej zlúčeniny osebe známym spôsobom tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinnej zlúčeniny.Použitie N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochlorídu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kapa-opiátový agonista na ošetrovanie zápalových črevných ochorení.l, Použitie N-metyl-N-(1 S)-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidín-1-yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kappa-opiátový agonista na ošetrovanie zapalových črevných ochorení.2. Použitie N-metyl-N-(1 S)-1-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidín-l -yl)etyl-2,2-difcnylacetamidhydrochlorídu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kappa-opiátový agonista na ošetrovanie silných bolestí a precitlivelosti na bolesť.3. Použitie N-metyl-N-(1 S)-1-feny 1-2-3 S)-3-hydroxypyrolidín-l -yl)etyl-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s fannakologickým pôsobením ako kappa-opiátový agonista na ošetrovanie svrbivosti.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/40, A61K 31/165, A61K 31/135

Značky: farmaceutického, difenylacetamidhydrochloridu, výrobu, použitie, prostriedku, n-metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-283497-pouzitie-n-metyl-n-1s-1-fenyl-2-3s-3-hydroxypyrolidin-1-yletyl-22-difenylacetamidhydrochloridu-na-vyrobu-farmaceutickeho-prostriedku.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2- difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku</a>

Podobne patenty