Spôsob výroby esterov 2,6-pyridíndikarboxylových kyselín

Číslo patentu: 283433

Dátum: 27.06.2003

Autori: Bessard Yves, Roduit Jean-paul

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaný je spôsob výroby esterov 2,6-pyridíndikarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), kde R1 je C1-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, aryl alebo arylalkyl a R2 a R3 je nezávisle od seba vodík alebo chlór a R4 je vodík, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy alebo fluór. Estery 2,6-pyridíndikarboxylových kyselín sa vyrábajú reakciou zodpovedajúcich halogénpyridínov s oxidom uhoľnatým a alkoholom všeobecného vzorca (III), kde R1 má uvedený význam, v prítomnosti zásady a komplexu paládia s bis-difenylfosfínom.

Text

Pozerať všetko

Číslo prihlášky 313-93 Dátum podania prihlášky 9. 3. 1998Dátum nadobudnutia účinkov patentu 1. 7. 2003 Vestník UPV SR č. 7/2003Číslo prioritnej prihlášky 0595/97Dátum podania prioritnej prihlášky 12. 3. 1997 Krajina alebo regionálnaDátum zverejnenia prihlášky 7. 10. 1998 Vestník UPV SR 6, 10/1998Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCTČíslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(54) Názov Spôsob výroby esterov 2,6-pyridíndikarboxylových kyselínOpísaný je spôsob výroby esterov 2,6-pyridlndikarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), kde R je Cl-Cć-alkyl,CyCő-cykloalkyl, aryl alebo arylalkyl a R 2 a R 3 je nezávisle od seba vodík alebo chlór a R je vodík, Q-Có-alkyl, Cl-Có-alkoxy alebo fluór. Estery 2,6-pyrídíndíkarboxylo vých kyselín sa vyrábajú reakciou zodpovedajúcich halogćnpyridínov s oxidom uhoľnatým a alkoholom všeobecného vzorca (III), kde R má uvedený význam, v prítomnosti zásady a komplexu paládia s bis-difenylfosñnom.Predložený vynález sa týka spôsobu výroby esterov 2,ó-pyridln-dikarboxylových kyselín.Estery 2,ó-pyridíndikarboxylových kyselín sú dôležité medziprodukty, napríklad na výrobu zlúčenín s protizápalovým účinkom (JP-A 93/143 799). Známe spôsoby výroby esterov 2,6-pyridindikarboxylových kyselín sa zakladajú na priamej chemickej oxidácií 2,6-dimetylpyridínu (I. lovel,M. Shymanska, Synth. Commun. 1992, 22, 2691 G. Wang,D. E. Bergstrom, Synlett 1992, 422 BE-A 872 394, SU-A 568 642). l ked sa pri nich dosahujú čiastočne vysoké výťažky, ich nedostatkom je použitie drahých a/alebo toxických chemikálií. Spôsob výroby esterov 2,6-pyridíndikarboxylových kyselín karbonyláciou Ló-di-chlórpyridinu s použitím katalyzátora na báze niklu je známy (W 0 93/ 18005). Nedostatkom tohto spôsobu je to, že sa reakcia uskutočňuje pri vysokom tlaku, estery pyridindikarboylových kyselín sa získajú len v malých výťažkoch a tvorí sa vysoký podiel monokarbonylovaných vedľajších produktov.Úlohou predloženého vynálezu bolo teda poskytnúť ekonomický spôsob, ktorý by z východiskových halogénpyridínov umožnil vyrobiť estery Ló-pyridin-dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I) vo vysokých výťažkoch.Spôsob výroby esterov 2,G-pyridindikarboxylových kyselín podľa vynálezu je založený na reakcii halogćnovaných pyridínov s oxidom uhoľnatým a alkoholom v pritomnosti zásady a katalyzátora.Podstata spôsobu výroby podľa vynálezu je opísaná neskôr.Spôsob výroby esterov 2,6-pyridíndikarboxylových kyselín všeobecného vzorca (l)kde R 1 je CFCE-alkylová skupina, C 3-C 5-cykloalkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina a R 2 a R 3 je nezávisle od seba atóm vodíka alebo chlóru a R 4 je atóm vodíka, QCG-alkylová skupina, ClCó-alko-xyskupina alebo atóm fluóru, spočíva V tom, že sa na halogćnpyridin všeobecného vzorca (Il)x kde R 2, R 3 a R 4 majú uvedený význam a X znamená atóm chlóru alebo brómu, pôsobí oxidom uhoľnatým a alkoholom všeobecného vzorca (III)kde Q znamená Cg-Có-alkándiylovú skupinu alebo l,l-ferocéndiylovú skupinu s cyklopentadienylovýmí skupinami,prípadne substituovanými Cl-Cą-alkylovými alebo aJylovými skupinami a R 5 až R nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, Cl-C 4-alkyl, C 1-C 4-alkoxy, monofluórmetyl,ditluónnetyl, trítluónnetyl, fluór, aryl, aryloxy, kyano alebo dialkylamino.R je alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka s rovným reťazcom alebo je rozvetvená, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, arylová skupina alebo arylalkylová skupina. Menovite ide o metyl, etyl, propyl, izopropyl,butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl a jeho izoméy ako i hexyl a jeho ízoméry, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl,ako i cyklohexyl. Pod pojmom arylové skupiny sa tu rozumejú najmä mono- alebo polycyklicke systémy, ako napriklad fenyl, nañyl, bifenylyl alebo antracenyl. Tie môžu niesť jeden alebo viacej rovnakých alebo rozdielnych substítuentov, napríklad niúce alkylové skupiny ako metyl,halogénovane alkylovć skupiny ako trifluónnetyl, nízke alkoxyskupiny ako metoxy, alebo nízke alkyltioskupiny (alkánsulfanylovć) alebo alkánsulfonylové skupiny, ako metyltio alebo etansulfonyl. Pod pojmom substituovaný fenyl sa tu a v nasledujúcom rozumejú najmä skupiny ako fluórfenyl, metoxyfenyl, tolyl alebo trifluórmetylfenyl, pričom sú substituenty výhodne v para polohe.Obdobne sa pod pojmom arylalkyl rozumejú skupiny vytvorené z nízkych alkylových skupin, najmä z Cl-Cg-älkylovej skupiny, výmenou atómu vodíka za deñnovanú arylovú skupinu, teda napríklad benzyl alebo fenyletyl.Obzvlášť výhodne R znamená metyl, etyl, butyl a cyklohexyl. R 2 a R 3 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo chlóru. Obzvlášť výhodne znamenajú R 2 a R 3 atóm vodíka. R je atóm vodíka, alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka s rovným alebo s rozvetveným reťazcom,alkoxylová skupina s l až 6 atómami uhlíka s rovným alebo rozvetveným reťazcom alebo atóm fluóru. Menovite ide o metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.-butyl,pentyl a jeho izomćry, ako i hexyl a jeho izoméry, metoxy,etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, tere-butoxy, pentoxy ajeho izoméry, ako i hexoxy a jeho izoméry. Obzvlášť výhodne R znamená atóm vodíka. X znamená atóm chlóru alebo brómu, obzvlášť výhodne znamená X atóm chlóru.Halogćnpyridíny všeobecného vzorca (Il) sú komerčne dostupné.Výhodne sa spôsobom podľa vynálezu vyrábajú metylestery, etylestery, butylestery alebo cyklohexylestery (R 1 metyl, etyl, butyl, eyklohexyl), pričom sa ako alkoholReakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady. Vhodne sú napriklad acetáty, karbonáty, hydrogenkarbonáty, fosfáty alebo hydrogenfosfáty alkalických kovov a kovov alkalíckých zemin. Menovite ide o octan sodný, octan draselný, octan horečnatý, octan vápenatý, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan horečnatý, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan horečnatý, hydrogenuhličitan vápenatý, fosforečnan horečnatý, fosforečnan vápenatý, dihydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan draselný, hydrogen SK 283433 B 6fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan horečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý. Obzvlášť vhodnýje octan sodný.Katalytický účinný komplex paládium-bis-difenylfosfín sa výhodne tvorí in sílu, pričom sa vnesie do reakcie soľ Pd(II) (napr. chlorid alebo acetát) alebo vhodný komplex Pd(II) (napr. chlorid bis(trifenylfosñmpaladnatý) s difosñnom. Ako soľ Pd(II) alebo komplex Pd(II) sa výhodne používajú octan paladnatý alebo chlorid bis(trifenylfosñn)paladnatý. Paládium sa výhodne používa v množstve 0,05 až 0,4 mol. Pd(II), vzťaženć na halogćnzlúčeninu (11). Difosñn sa výhodne používa v nadbytku (vzťaženć na Pd),výhodne v množstve 0,2 až 5 mol. , tiež vztiahnute na halogćnzlúčeninu (11).Ako bis-difenylfosñny (III) sa výhodne používajú také,V ktorých Q znamená alkándiylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka s rovným alebo rozvetveným reťazcom. Menovite ide o propán-lj-diyl, propán-LZ-diyl, bután-l,4-diyl, bután-1,3-díyl, bután-LZ-diyl, pentadiyl a jeho izomery a hexandiyl a jeho izoméry. Výhodne sa používajú také, kde Q znamená alkándiylovú skupinu s 3-6 atómami uhlíka s rovným reťazcom. Menovite ide o propán-1,3-diyl,bután-lA-diyl, pentán-LS-diyl, ako i hexan-Ló-diyl. Obzvlášť výhodnýje l,4-bis-(difenylfosfinmbutan.Rovnako výhodne sa používajú bis-difenylfosñny (111),v ktorých Q znamená Lľ-ferocéndiylovú skupinu s cyklopentadienylovými skupinami, prípadne substituovanýmí CrQ-alkylovými alebo arylovými skupinami. Ako CFC,.-alkylové substituenty sa výhodne používajú metyl, etyl,propyl, ízopropyl, butyl, izobutyl, terobutyl, obzvlášť výhodné sú metyl a etyl. Ako arylove substituenty sa tu výhodne používajú fenyl alebo prípadne substituovaný fenyl. Ako obzvlášť výhodný sa používa 1,1-bis(difenylfosf 1 no)ferocén.R 5 až R 5 sú nezávisle od seba atóm vodíka, Cl-Cľalkyl,C,-C 4-a 1 koxy, monofluórmetyl, ditluónnetyl, trifluórmetyl,fluór, aryl, aryloxy, kyano alebo dialkylamino.Ako Cl-Q-alkylové substituenty sa výhodne používajú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, ízobutyl, alebo terc.-butyl, obzvlášť výhodné sú metyl a etyl. Ako C 1-C 4-alkoxylové substituenty sa výhodne používajú metoxy, etoxy,propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy alebo tercebutoxy,obzvlášť výhodné sú metoxy a etoxy. Ako arylovć substitúenty sa tu výhodne používajú fenyl alebo prípadne substituovaný fenyl. Ako aryloxylove substituenty sa tu výhodne používajú fenoxy a prípadne substituovaný fenoxy. Pod pojmom substituovaný fenoxy sa rozumejú najmä skupiny,ako fluórfenoxy, metoxyfenoxy, tolyloxy alebo trifluórmetylfenoxy, pričom sa substituenty výhodne nachádzajú v para polohe. Ako dialkylaminové substituenty sa výhodne používajú amíny s Cj-Cz-alkylovými zvyškami. Menovite ide o dimetylamino, dietylamino.Alkohol (111) môže slúžiť aj ako rozpúšťadlo. Prípadne je možné použiť dodatočné rozpúšťadlo. Ako dodatočne rozpúšťadlo je možné použiť tak nepolárne rozpúšťadlá, ako je napríklad toluén alebo xylén, ako aj poláme organické rozpúšťadlá, ako je napríklad acetonitril, tetrahydrofurán alebo N,N-di-metylacetamid.Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri reakčnej teplote 100 až 250 °C, výhodne pri 140 až 195 °C a tlaku oxidu uhoľnatćho výhodne 0.1 až 20 MPa, výhodne 0,5 - 5 MPa. Po zvyčajnej reakčnej dobe 1 až 20 hod. sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo vysokých výťažkoch.Nasledujúce príklady objasňujú uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu.Do autoklávu sa vnieslo 1,48 g (10 mmol) 2,6-dichlórpyridínu, 166 mg 1,1-bis(difenylfosfino)ferocćnu (3 mol. vzťažene na 2,6-dichlórpyridín), 4,6 mg octanu paladnatého(0,2 mol. vzťažené na 2,6-dich 16 rpyridín), 1,72 g (21 mmol) octanu sodnćho a 25 ml metanolu. Autoklávom sa nechal viackrát prechádzať oxid uhoľnatý, aby sa vymenil vzduch za oxid uhoľnatý, Potom sa autokláv natlakoval oxidom uhoľnatým na 1,5 MPa. Reakčná zmes sa zohriala na 135 °C(teplota kúpeľa) a 1 hod. miešala. Po ochladení na teplotu miestnosti sa surový produkt zahustíl vo vákuu (3,0 kPa) a podrobil chromatografri na kremičitanovom géli 60 (premávací prostriedok hexan/etylacetátl 1).T. t. 120,8 - 122,5 °C Výťažok 1,52 g (78 ) biely prášok MS m/z i 95 (M) 165 137 105 H-NMR (CDC 13) 8 8,31 (d, ZH)Postupovalo sa ako v príklade 1, ale namiesto metanolu sa použil rovnaký objem etanolu a miesto 21 mmol sa použilo 57 mmol octanu sodného. Po 1 hod. reakčnej dobe pri teplote kúpeľa 135 °C sa získalo 1,96 g (88 ) bielehoPostupovalo sa ako v príklade 1, ale namiesto 25 m 1 metanolu sa použilo 25 ml tetrahydrofuránu a 30 m 1 etanolu. Po 3 hod. reakčnej dobe pri teplote kúpeľa 150 °C sa získalo 0,56 g (25.1 ) bieleho prášku.Postupovalo sa ako v príklade 1, ale namiesto metanolu sa použil rovnaký objem etanolu a namiesto 4,6 mg octanu paladnatého sa použilo 14,0 mg chloridu bis(trifenylfosñn)paladnatého. Po 2 hod. reakčnej dobe pri teplote kúpeľa 175 C sa získalo 1,54 g (69 ) bieleho prášku.Postupovalo sa ako v príklade 2, ale namiesto 166 mg 1,1-bis(di-fenylfosñnmferocćnu sa použilo 128 mg 1,4-bis(difenylfosíino)butanu. Po 3 hod. reakčnej dobe pri teplote kúpeľa 150 °C sa získalo 1,64 g (73.5 ) bieleho prášku.Postupovalo sa ako v príklade 1, ale namiesto metanolu sa použil rovnaký objem butanolu. Po 1 hod. reakčnej dobe pri teplote kúpeľa 135 °C sa získalo 2,45 g (85 ) bieleho prášku.Dícyklohexylester kyseliny 2,ó-pyridíndikarboxylovej Postupovalo sa ako v príklade l, ale namiesto metanolusa použil rovnaký objem cyklohexanolu. Po 1 hod. reakčnejdobe pri teplote kúpeľa 135 °C sa získalo 1,7 g (51 ) bie leho prášku.Príklad 8 Dietylester kyseliny 3-ch 1 ór-2,6-pyridíndikarboxylovej Postupovalo sa ako v príklade 2, ale namiesto 1,48 g(10 mmol) 2,6-dich 1 órpyrídínu sa použilo 1,82 g (10 mmol) 2,3,6-trich 1 órpyridínu. Po 1 hod. reakčnej dobe pri teplote kúpeľa 135 °C sa získalo 1,98 g (76 ) bezfarebnćho oleja. MS m/z 257 (M)213 185 139 113 HlNMR(CDCByö U(a 1 Hx 7,93 (d, 1 H) 4,50 (q, 2 H) 4,48 (d, 2 H) 1,44(t,3 H) 1,43 0,314).l. Spôsob výroby esterov 2,ó-pyridíndikarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I)kde RI je Cl-CG-alkylová skupina, C 3-Cg-cykloalkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina a R 2 a R 3 je nezávisle na sebe atóm vodíka alebo chlóru a R je atóm vodíka, Cj-Cs-alkylová skupina, Cl-Có-alko-xyskupina alebo atóm fluóm, vyznačujúci sa tým,že sa na halogénpyridín všeobecného vzorca (Il)x kde R 2, R 3 a R majú uvedený význam a X znamená atómchlóru alebo brómu, pôsobí oxidom uhoľnatým a alkoholom všeobecného vzorca (III)kde Q znamená C 3-C 5-alkándiylovú skupinu alebo 1,1-ferocéndiylovú skupinu s Cyklopentadienylovými skupinami,prípadne substítuovanýmí Cl-Cralkylovými alebo arylovýmí skupinami a R 5 až R 8 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, Cl-Cľalkyl, C 1-C 4-a 1 koxy, monofluórmetyl,ditluór-metyl, triiluórmetyl, fluór, aryl, aryloxy, kyano alebo dialkylamino.2. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č uj ú ci s a t ý m , že R je metylová skupina, etylová skupina, butylová skupina alebo cyklohexylová skupina.3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že zásadou je acetát, karbonát, hydrogénkarbonát, fosfát alebo hydrogénfosfát alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín.4. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 3, vy značujúci sa tým, žepaládiumjevoforme chloridu bis(trifenylfosñmpaladnatého alebo octanu paladnatého.5. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 4, vy z n a č uj ú e i s a tý m , že bis-difenylfosfin je 1,1-bis(difeny 1 foslino)ferocén alebo l,4-bis(difenyl-fosñno)butan.6. Spôsob podľa jedneho z nárokov 1 až 5, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že tlak oxidu uhoľnatého je 0,1 až 20 MPa.7. Spôsob podľa jedneho z nárokov 1 až 6, vy značuj úci sa tým, žereakčnáteplotaje 100 až 250 °C.

MPK / Značky

MPK: C07D 213/30, C07D 213/79, C07C 67/36

Značky: 2,6-pyridíndikarboxylových, esterov, výroby, spôsob, kyselin

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-283433-sposob-vyroby-esterov-26-pyridindikarboxylovych-kyselin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby esterov 2,6-pyridíndikarboxylových kyselín</a>

Podobne patenty