Spôsob prípravy lerkanidipínhydrochloridu

Číslo patentu: 283321

Dátum: 29.04.2003

Autori: Leonardi Amedeo, Motta Gianni

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy metyl 1,1,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylátu (lerkanidipínu) zahŕňa reakciu halogenidu kyseliny 2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3- karboxylovej s 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-2-propanolom v aprotickom rozpúšťadle. Výsledný produkt možno izolovať priemyselne využiteľnými kryštalizačnými postupmi, ktoré poskytujú vysoký výťažok lerkanidipínu vo forme jeho bezvodého hydrochloridu.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 9. 5. 1996(24) Dátum nadobudnutia (51) I C 15 účinkov patentu 3. 6. 2003 Vestník ÚPV SR č. 6/2003 C 07 D 211/90(31) Číslo prioritnej prihlášky MI 95 A 000957(32) Dátum podania prloritnej prihlášky 12. 5. 1995ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority IT VLASTNICTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 6. 5. 1998 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č. 05/1998(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 29. 4. 2003(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 96/02122(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 096/35668(73) Majiteľ Recordati Ireland Limited, Limerick, IE(54) Názov Spôsob prípravy IerkanidipínhydrochloriduSpôsob prípravy metyl l,1,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyD-Z-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nítrofenyl)-pyrídín-S,S-dikarboxylátu (lerkanidipínu) zahŕňa reakciu halogenidu kyseliny 2,6-dímetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-B-karboxylovej s 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-Z-propanolom v aprotickom rozpúšťadle. Výsledný produkt možno izolovať priemyselne využiteľnými lqyštalizačnými postupmi, ktoré poskytujú vysoký výťažok lerkanídiplnu vo forme jeho bezvodého hydrochloridu.Vynález sa týka spôsobu prípravy lerkanidipínhydrochloridu. Produkt je možné ľahko priemyselne izolovať kryštalizáciou vo forme bezvodého hydrochlorídu, ktorý je vysoko stabilný a málo hygroskopický. Je určený na farmaceutické účely - na výrobu tuhých farmaceutických prípravkov. Lerkanidipínhydrochlorid má vzorec (I)Lerkanidipín bol prvýkrát prezentovaný v americkom patente č. 4 705 797. Je to antagonista kalciových kanálov typu L. Zistilo sa, že je veľmi účinným antihypertenzívom a účinnou látkou na liečbu angíny pectoris a ochorení koronárnych ciev.Príprava lerkanidipínu podľa uvedeného amerického patentu prebieha podľa reakčnej schémyPodľa tejto schémy sa aminoalkohol (l) csteriñkuje diketénom za vzniku zodpovedajúceho acetoacetátu (2), ktorý sa potom viaže s 3-nitrobenzaldehydom za vzniku l,l,N-trimetyI-N-(3,3-difenylpropyl)-2-amínoetyl (x-acetyl-S-nitrocinamátu (3). Tento sa cyklizuje metyl S-aminokrotónanom v refluktujúcom izopropanole.Tento postup má viacero nevýhod. Z vlastnej podstaty tohto postupu vyplýva, že pri Hantzschovej cyklizácii použitej v záverečnej fáze prípravy vzniká viac vedľajších produktov. To nielenže znižuje výťažok žiaduceho produktu,ale odstránenie vedľajších produktov vyžaduje použitie separačných metód, ako je napriklad kolónová Chromatografia, ktoré sú ťažko využiteľné v priemyselnom meradle. Následne, výťažok konečnej fázy je približne 35 a výťažok celého postupu je asi 23 .Produktom tohto procesu je hemihydrát lerkanidipínhydrochloridu s bodom topenia medzi 119 až 123 °C. Tento produkt je značne hygroskopický, čo môže viesť k nestálosti zloženia a ťažkostiam pri manipulácii počas prípravy farmaceutíckých zmesí. Okrem toho, stabilita hemihydrátu lerkanidiplnhydrochloridu taktiež nie je celkom uspokojivá.Vynález uvádza spôsob prípravy lerkanidipínhydrochloridu, ktorý sa skladá z nasledujúcich krokova) halogenácia 2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny pomocou halogenačného činidla v aprotickom rozpúšťadle b) pridanie 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-2-propanolu rozpusteného v aprotickom rozpúšťadle k výslednému halogenidu kyseliny c) izolácia vzníknutého lerkanidipínu vo forme jeho bezvodćho hydrochlorídu.Postup opísaný vo vynáleze je ilustrovaný na nasledujúcej reakčnej sehémeNajvhodnejšou formou halogenácie je chlorácía. Túto možno uskutočniť v chlórovaných alebo nechlórovaných aprotických rozpúšťadlách, ako napr. chlorofomi, dichlórmetán, dichlóretán, chlórbenzćn, l,l,l-trichlóretán, etylacetát, metylacetát, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid, dimetylkarbonát, prípadne ich zmes s použitím známych chloračných prostriedkov, ako napr. tionylchlorid,chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný,oxalylchloríd alebo iných komerčných chloračných prostriedkov účinných pri teplotách od -l 5 °C do 40 °C, voliteľne v inertnej plynnej atmosfére, ako napr. dusík alebo argón. Chlorácia môže trvať 15 minút až 3 hodiny.Potom sa pridá aminoalkohol (l) rozpustený v jednom z uvedených rozpúšťadiel, prípadne v inom aprotickom rozpúšťadle, ako napr. toluéne, xyléne alebo alkáne či cykloalkáne obsahujúcich 5 až 7 atómov uhlíka, pričom teplota reakcie sa udržuje v rozmedzí -15 °C až 40 °C a reakcia sa nechá prebehnúť až do úplného skončenia. Ukončenie reakcie možno zistiť skúšaním vzorky reakčnej zmesi pomocou analytických postupov, napr. tenkovrstvovou chromatografiou alebo vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou.Postup opísaný vo vynáleze je vlastne esteriñkácia zodpovedajúcej dihydropyridínovej kyseliny. Pretože halogenid kyseliny nie je potrebné izolovať, ide v podstate o jednostupňový postup. V porovnaní s dovtedy používanými opísanými technologickými postupmi, pri tejto reakcii vzniká menej vedľajších produktov. Vďaka tomu sa dosiahne vyšší výťažok konečného produktu, čo má za následok jednoduchšie čistenie a izoláciu lerkanídipínu. Možno pritom použiť bežné metódy, napr. založené na extrakcii rozpúšťadlami z alkalizovaných roztokov, na opätovne tvorbe soli pomocou kyseliny chlorovodíkovej a rekryštalizácii. Tak sa možno pri izolácii žiadaného konečného produktu vyhnúť použitiu chromatografických kolón. Pretože kolónová Chromatografia vždy vyžaduje použitie veľkých množstiev organických rozpúšťadiel, obídením tohto kroku sa podstatne zlepší priemyselná využíteľnosť postupu v zmysle zvýšenej kvality produktu, nižších výrobných nákladov a jednoduchšieho ekologického odstránenia odpadov.Lerkanidípínhydrochlorid pripravený podľa tohto vynálezu je vo forme kryštalickćho anhydridu a topí sa v rozmedzí dvoch stupňov Celzia v rozsahu od 185 až do 190 C po rekryštalizácii surového hydrochlorídu najprv z aprotíckých rozpúšťadíel, ako je etylacetát, metylacetát alebo acetón a potom z jedného alebo viac protických rozpúšťadiel, ako je metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol a t-butanol, Voliteľne V zmesí s inými rozpúšťadlami, vrátane vody. Zistilo sa, že je stabilnejší a menej hygroskopický ako hemihydrát lerkanidipínhydrochloridu získaný podľa prechádzajúceho postupu. Tieto jeho Vlastnosti uľahčujú výrobu tuhých farmaceutických prípravkov vo veľkom meradle, čím ho robia vhodnejším na farmaceutické účely.Príklady uskutočnenia vynálezu Na ilustráciu Vynálezu uvádzame nasledujúce príklady.45,8 g (0,385 mol) tionylchloridu sa pridá po kvapkách V priebehu približne 15 minút do miešanej zmesi 116,2 g(0,35 mol) 2,6-dimetyl-5-metoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridín-S-karboxylovej kyseliny (4), pripravenej podľa nemeckého patentu 2847237, 645 ml bezvodého dichlórmetánu a 160 ml bezvodého dímetylformamidu, udržiavanej V atmosfére dusíka pri teplote -4 až 1 °C. Zmes sa mieša počas jednej hodiny V uvedenom teplotnom rozmedzí. Následne sa pridá po kvapkách V priebehu 15 minút pri teplote -10 až 0 °C roztok 104,1 g (0,35 mol) 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-Z-propanolu (l), prípraveného podľa amerického patentu 4705797 a rozpusteného V 105 ml bezvodého dichlórmetánu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote 0 C a 18 až 20 hodinovom odstátí pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí vo Vákuu a zvyšok sa rozpustí V 3500 ml etylacetátu. Organický roztok sa postupne premýva nasýteným roztokom NaCl (700 ml), 10 NazCOj (700 m 1 x 5), nasýteným roztokom NaCl (700 ml),lN HCl (700 ml x 5) a nasýteným roztokom NaCl (700 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší 30 minút nad bezvodým NaSO, filtruje, upraví 23 g uhlíka a znovu prefiltruje. Výsledný roztok sa vo vakuu koncentruje na objem približne 1 litra a naočkuje kxyštálmi lerkanidipínhydrochloridu. Po jednodňovom státí pri teplote 0 až 5 °C sa tuhá fáza odfiltruje a rekryštalizuje z absolútneho etanolu za vzniku 179,5 gPríklad 2 Stabilita na svetle pri 100 °C Vzorky bezvodého lerkanidipínhydrochloridu pripraveného postupom uvedeným V príklade 1 a hemihydrátu lerkanidipínhydrochloridu pripraveného spôsobom opísaným v americkom patente 4705797 sa zahrievali 48 hodín pri teplote 100 °C. Vzorky sa odskúšali V čase 0, 24 a 48 hodin od začatia zahrievania pomocou HPLC analýzy pri nasledujúcich skúšobných podmienkach Kolóna m-Bondapak C-l 8 (Waters), veľkosť častíc 10 mm, vnútomý priemer 300 x 3,9 mm Eluent CH 3 CN (61 ) 0,15 M NaClO 4 vodného roztoku vytitrovaneho na pH 3 pridaním HClO 4(39 ), (V/V) Eluovanie izokratické Prietok 1,5 ml/mín. Teplota 25 °C Detektor UV (240 nm) Zriedenie 0,05 AUFS Za týchto podmienok bol čas zadržania lerkanidipín HCl približne 7 minút. Výsledky skúšky sú uvedené V tabuľke I.HPLC Čistota (61 TABUĽKA I 24 hodín 4 G hodin 1 oo°c bezvodá forma m 99,01 svetlo hamihydrál 50,96Je zjavné, že bezvodá forma lerkanidipínhydrochloridu je Výrazne stabilnejšia než jeho hemihydrát.Príklad 3 Stabilita pri 40 °C a 60 °C pri relativnej vlhkosti 75 V tmeVzorky dvoch rôznych foriem lerkanidipínhydrochloridu uvedených V príklade 2 sa umiestnili do otvorených polyetylénových vreciek, ktoré sa vložili do otvorených sklenených tľašiek udržiavaných pri teplote 60 °C a relatlvnej vlhkosti 75 . Bola stanovená miera hygroskopickosti oboch Vzoriek stanovením obsahu vody metódou Karla Fishera (K. F.) V čase 0, 8 a 15 dni od začiatku pokusu. Pokus bol opakovaný pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 . Výsledky pokusov sú uvedené V tabuľke II.Bezvodá forma lerkanidipínhydrochloridu je zjavne menej hygroskopická ako jeho hemihydrát.1. Spôsob prípravy metyl l,1,N-trimety 1-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,S-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu, vyznačujúci sa tým. že saskladáz nasledujúcich krokova) halogenácia 2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1 ,4-dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny pomocou halogenačnćho činidla V aprotickom rozpúšťadleb) pridanie 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-Z-propanolu rozpusteného V aprotickom rozpúšťadle ku konečnému halogenidu kyselinyc) izolácia vzniknutého lerkanidipínu Vo forme jeho bezvodćho hydrochloridu.2. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyD-Z-amínoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyI)-pyridln-3,S-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridupodľanároku 1, vyznačujúci sa tým,že halogenačným činidlom je tionylchlorid, chloríd fosforečný, chloríd fosforitý, oxychlorid fosforečný alebo oxalylchlorid.3. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že aprotickým rozpúšťadlom, V ktorom prebieha halogenácia je chloroforrn, dichlórmetán, diehlóretán,chlórbenzén, LLI-trichlóretán, etylacetát, metylacetát, tet SK 283321 B 6rahydrofurán, díoxán, dimetylfonnamid, dimetylkarbonát alebo zmes dvoch alebo viacerých uvedených látok.4. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyD-Z-aminoetyl l,4-dihydro-2,6-dimety 1-4-(3-nitr 0 fenyl)-pyridín-3,S-dikarboxylát (lerkanidípín) hydrochloridu podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, v y značujúci sa tým, že aprotickým rozpúšťadlom použitým na rozpustenie 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-Z-propanolu je chloroform, dichlórmetán, dichlóretán, chlórbenzćn, 1,l,ltrichlóretán, etylacetát, metylacetát, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid, dimetylkarbonát, tolućn, xylén, alkán obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, cykloalkán obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka alebo zmes dvoch alebo viacerých uvedených látok.5. Spôsob prípravy metyl l,LN-trimetyl-N-(BJ-difenylpropyD-Z-aminoetyl l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanídípín) hydrochlorídu podľa hociktorćho z predchádzajúcich nárokov, v y značuj úci sa tým, že lerkanidipín hydrochlorid sa izoluje kryštalizáciou.6. Spôsob prípravy metyl l,1,N-trímetyl-N«(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,S-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridupodľanároku 5, vyznnčujúci sa tým,že kryštalizácia prebieha v dvoch nadväzujúcich krokoch,stríedajúc aprotické a protické rozpúšťadlá.7. Spôsob prípravy metyl 1,1,N-trimetyl-N-(3,3-dífenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dímety 1-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,S-dikarboxylát (lerkanidipín) hydroehloridupodľanárokuó, vyznačujúci sa tým,že aprotickým kryštalizačným rozpúšťadlom je etylacetát,metylacetát alebo acetón.8. Spôsob prípravy metyl 1,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyD-Z-aminoetyl 1,4 ~dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyrídín-3,S-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochlorídu podľa nároku 6 alebo nároku 7, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že protickým kryštalizačným rozpúšťadlom je jedna alebo viaceré zo skupiny látok metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol a t-butanol, voliteľne v zmesi s vodou.

MPK / Značky

MPK: C07D 211/90

Značky: spôsob, lerkanidipínhydrochloridu, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-283321-sposob-pripravy-lerkanidipinhydrochloridu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy lerkanidipínhydrochloridu</a>

Podobne patenty