Zmes aminokyselín určená na riešenie metabolického rozvratu pri pooperačných stavoch, polytraumách a sepse

Číslo patentu: 283178

Dátum: 03.03.2003

Autori: Mašita Artur, Veselková Anna

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zmes, ktorá je určená predovšetkým na nutričnú podporu a riešenie metabolického rozvratu pri pooperačných stavoch, polytraumách a sepsach, obsahuje dipeptid L-alanyl-L-glutamín a L-formy týchto aminokyselín: leucín, izoleucín, valín, metionín, fenylalanín, treonín, tryptofán, lyzín, alanín, arginín, cystín, glycín, histidín, prolín, serín a tyrozín.

Text

Pozerať všetko

SK PATENTOVÝ SPIS 283 178(22) Dátum podania prihlášky 20. 6. 1996 7.(24) Dátum nadobudnutia (51) In C 19 ~ účinkov patentu 4. 3. 2003 Vestník UPV SR č. 3/2003 A 61 K 31/195(31) Číslo prioritnej prihlášky PV 1194-96 51 P 41/00(32) Dátum podania priorimej prihlášky 24. 4. 1996 A 611) 43/00 ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority CZ VLASTNICTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 5. 11. 1997 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č. 11/1997(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 3. 3. 2003(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(73) Majiteľ IN FUSIA a. s., Hořátev, Sadská 3, CZ(54) Názov Zmes aminokyselín určená na riešenie metabolickêho rozvratu pri pooperačných stavoch, polytraumách a sepseZmes, ktorá je určená predovšetkým na nutričnú podporu a riešenie metabolickćho rozvratu pri pooperačných stavoch,polytraumách a sepsách, obsahuje dipeptid L-alany 1-L-glutamín a L-formy týchto aminokyselín leucín, izoleucin,valín, metionin, fenylalanín, treonín, tryptofán, lyzín, alanín, arginin, cystín, glycín, histidin, prolín, serín a tyrozín.Vynález sa týka nových aminoroztokov obohatených o glutamín a určených predovšetkým na nutričnú podporu a riešenie metabolickćho rozvratu pri ťažkých katabolických stavoch.Parenterálna a enterálna výživa, ktorej cieľom je zaistiť pozitívnu dusíkovú, energetickú, vodnú a minerálovú rovnováhu, je detailne prepracované a v dobre vedenom zdravotníckom zariadení široko a rutinne používaná. Účinok dobre a systematicky uskutočňovanej nutričnej podpory farmaceutickými prípravkami má vedľa zásadného účinku na priebeh ochorenia aj dôsledky ekonomické, ktoré sa premietajú do skráteného ošetrovacieho času a do znížených nákladov, hlavne pri liečbe pri ktorej dochádza ku komplikáciám.Okrem zaistenia anabolickej rovnováhy organizmu,proteosyntézy a regenerácíe, majú modemé preparáty na umelú výživu aj významný farmaceutický účinok. Nutrienty s Charakteristickým a presne defmovaným farmakologickým účinkom sú chemicky veľmi odlišné a pôsobia rôznymi metabolickými mechanizmami. Do tejto skupiny látok a z nich odvodených umelých výživ, patria napr. niektore aminokyseliny alebo ich metabolíty (argínín, glutamín, dipeptidy, d-ketoglutarát). Tieto komponenty, ktoré majú špecifický orgánový alebo liečebný účinok, sú obsiahnuté v umelých výživách vo farmakologických dávkach, ktore mnohonásobne prevyšujú dávky obsiahnuté bežne v potrave.V oblasti aminokyselinových roztokov na parenterálnu výživu sa v súčasnosti objavuje nový trend vo využití substrátov. Sú to syntetické di- eventualne tripeptidy, pripravené enzymatickou cestou z čistých foriem L-aminokyselín. Ide o dipeptidy tých aminokyselín, ktoré sú pre organizmus potrebné, ale sú bud V roztoku nestabilne (glutamín), alebo obmedzene rozpustné (tyrozín, cistín, rozvetvené aminokyseliny).V posledných rokoch rad štúdií dokázal, že peptidy majú v porovnaní s voľnými aminokyselínami podstatne vyššiu rozpustnosť a stabilitu. Bolo preukázanć, že biologická dostupnosť aminokyselín z dipeptidov a tým aj ich využiteľnosť v organizme, je veľmi dobrá (Proceedings of the Nutrition society 49, 1990, s. 343 až 359, Fürst P. et al. Dipeptides in clinical nutrítíon Clin. Sci. 76, 1989, s. 643 až 648, Albers S. et al. Availability of amino acids supplied by Constant intravenous infusion of syntetic dipeptides in healthy man Metabolism 1986, s. 830 až 836,Adibi S. A. et al. Intluence of molecular structure on half life and hydrolysís of dipeptides in plasma importance of glycine as N-terminal amino acid residue). Je teda možné pomocou nich zvýšiť prísun potrebných aminokyselín do organizmu bez toho, aby bolo nutne súčasne dodávať zvýšené množstvo tekutiny a tým neúmerne zaťažovať organizmus.Aminokyselinu glutamín, špecifický nutričný substrát pre črevnú sliznicu majúcu zvláštnu úlohu na udržanie črevnej bariéry a imunitných funkcií, nebolo doteraz možné do roztokov aminokyselín pridávať pre jej nestálosť vo vodných roztokoch (JPEN 14, 1990, s 568 až 62 S, HäusSinger D. Liver glutamine metabolism).Aplikácia glutaminu vo forme alanyl-glutamínu má výrazné účinky na jeho stabilitu v infúznych roztokoch a rozpustnosť dipeptidu je 16 x vyššia ako voľného glutamínu(W. Zuckschwerdt Verlag München - Bem - Wien - S. Francisco, 1991, Stehle P. Das syntetische Dípeptid L-alanyl-L glutamin).Stav polytraumy a pooperačný stav je v aminokyselinovom spektre charakterizovaný zvýšenými hodnotami rozvetvených aminokyselín, (v dôsledku vyplavenia týchto látok z bielkovín, predovšetkým svalových), ďalej sú zrejme zvýšené hladiny aminokyselín, charakterizujúce priebeh pečeňových funkcii, čo dokumentuje trvalú záťaž pečene ako dôsledok katabolizmu (JPEN 10 /5/, 1986, s. 446 až 452, Brennan M.F. et al. Raport of research workshop branched-chain amino acids in stress and injury JPEN 9/2/, 1985, s. 133 až 138, Gimmon Z. et al. The optimal branched-chain to total amino acid ration in the injury - adapted amino acid formulation, JPEN 10 /6/, 1986, s. 574 až 577, Kirvela O. at al. Postoperative parenteral nutrition with high supply of branched-chain amino acids), protoesyntćza je trvalo blokovaná. Pre aminogramy týchto pacientov je charakteristický vzostup fenylalanínu, alanínu,prolínu, prípadne metíonínu. Dochádza k blokáde ciest fenylalanín - tyrozín a metionín - cysteín. Náhly vzostup lyzínu je znamením blokovania proteosyntćzy (JPEN 9 /2/,1985, s. 133 až 138, Gimmon Z. et al. The optimal branched-chain to total amino acid ratio in the injury - adapted amino acid formulation).Riešenie tohto stavu je vo využití farmakodynamických vlastností rozvetvených aminokyselín tie sa však dosiahnu pri aplikácii vysokých dávok týchto látok, čo znamená vysokú záťaž pacienta vodou s rizikom obehového zlyhania Aplikácia samotných rozvetvených aminokyselín, nerieši ďalej potrebu niektorých ďalších esenciálnych aminokyselín nutných na proteosyntézu (JPEN 13 /3/, 1989, s. 223 až 227, Huberstone D.A. et al. Relative importance of amino acid infusions of sparing protein in surgical patients).Fortifikácia rozvetvenými aminokyselinami by sa mala uskutočňovať v množstve zodpovedajúcom cca 45 z celkového množstva pridávaných aminokyselín.Obdobná situácia ako pri polytraumatách je pri riešení metabolíckého rozvratu pri septických stavoch (Ann. Sugr. 190, 571 až 576, 1979, Freund H. et al. Plasma amino acids as predictors of the severity and outcome of sepsis,AM.J.Clin,Nutr. 53, 1991, s. 143 až 148, Amold J. et al. Lipid infusion increases oxygen consumation similarly in septic and nonseptic patients).Významnou črtou sepsy je značne zvýšená proteolýza. Denná strata dusíka môže dosiahnut viac ako 30 až 50 g(čo zodpovedá katabolizmu 250 až 300 g bielkovín), (Zuckschwerdt, München 1980, Schuster H. P. Emahrung bei Sepsis in Peter, Schmítz (eds), Sepsis und Metabolismus,pp. 125 až 144).Sepsa je V aminokyselinovom spektre charakterizovaná nízkymi dávkami rozvetvených aminokyselín a vyplavením aminokyselín aromatických a obsahujúcich síru a samozrejme blokádou proteosyntézy. Zmeny pečeňových aminokyselín nie sú porovnateľne so zmenami v kostrovom svale, naproti rastúcemu tluxu glukoneogenetických aminokyselín zo svalu do pečene sa tieto kyseliny v pečení neakumulujú (Nutrition, vol. 8, No. 4, 1992. 237 až 244, Jíménez F. J. J. et al. Variations in plasma amino acids in septic patients subjected to parenteral nutrition with a nigh proportíon of branched-chain amino acids).Metabolická odpoved organizmu na sepsu je podmienená pôsobením niekoľkých hormonóv. Už od sedemdesiatych rokov je známy fakt, že pri poškodení a zvlášť pri sepse, dochádza k vyplaveniu regulačných hormónov, menovite adrenalinu z nadľadvín, glukagónu z pankreasu a kottikosteroidov z kôry nadľadvin. Táto neuroendokrinnáodpoveď sa zdala byť väčšinou zodpovedná za rastúcu proteolýzu v svaloch, ktorá v spojení s proteosyntézou menšou ako normálnou viedla k rozpadu svalových biekovín s vyplavením a presunom aminokyselín do pečene. V pečení dochádza k sekrécii bielkovín akútnej fáze, chýba syntćza štrukturálnych bielkovín, dochádza k pečeňovej nedostatočnosti, ktorá je základom multiorgánového syndromu nedostatočnosti (Surgery 86, 163 až 192, 1979, Siegél HH. et al. Physíological and metabilic correlations in human sepsis JPEN 12 /3/, 1988, s. 244 až 249, Hasselgren P. O. et al. ínfusion of a branched-chain amino acid enríched solution and d-katoisocaproic acid in septic rats effect or nitrogen balance and sceletal muscle protein turnover).Dnes je máme, že okrem uvedenej činnosti honnónov sa na odpovedi akútnej fázy podieľajú aj série produktov makrofágov a lymfocytov, ako sú interleukíny a kachektíny, teda cytokíny, ktoré vyvolávajú prerozdelenie bielkovín v organizme. Aminokyseliny uvoľnené zo svalu spojivových tkanív slúžia ako materiál na zaistenie obranných reakcií (syntéza bielkovín akútnej fáze v pečení, urýchlene vyzrievanie leukocytov v kostnej dreni, aktivácia fagocytujúcich buniek retikuloendoteliálneho systému (RES),tvorba protilátok). Časť aminokyselín je využitá tiež ako substrát na glukoneogenćzu, prípadne je utilizovaná priamo v bunkách, kde k proteolýze dochádza. Pri sepse sú hlavným endogénnym zdrojom energie mastné kyseliny a z nich tvorené ketolátky. Glukóza prestáva postupne slúžiť ako palivo a pôsobí stále viac ako prenášač aminoskupin,resp. neoxidovaného vodíka medzi periférnymi tkanivami a pečeňou. Aminokyseliny prestávajú slúžiť ako substrát pre proteoanabolické deje v pečení a RES a niektoré z nich,hlavne rozvetvené aminokyseliny, sú utilizované v rastúcej miere priamo v perifémych tkanivách (Clin. Nutr. 10, 1991,s.1 až 9, Fischer I. E. A teleological view of sepsis).Z uvedených vzťahov by mala vychádzať aj nutričná podpora septických pacientov. Aj tu je možné využiť aplikáciu rozvetvených aminokyselín, valínu, leucínu a izoleucínu, a to opäť v množstve zodpovedajúcom asi 45 celkového množstva esenciálnych a asistujúcich aminokyselín(JPEN 12 /3/, 1988, s. 244 až 249, Hasselgren P. O. et al. lnfusion of a branched-chain amino acid enriched solution and ot - ketoisocaproic acid in septic rats effect of nitrogen balance and sceletal mucle protein tumover). Situácia s prísunom vody v prípade využitia kombinácie nastávajúcich roztokov je rovnaká ako pri polytraumách. Skladba aminokyselín pri septických pacientoch má význam aj prognostický. Prežívajúci pacienti majú vyššiu plazmatickú koncentráciu rozvetvených aminokyselín a nižšiu aminokyselín aromatických a obsahujúcich síru, svoju úlohu v prognóze má tiež hladina prolínu.Stav výživy v stresovom stave je charakterizovaný výraznou kataholickou reakciou s negatívnou dusíkovou bilanciou a zvýšenou energetickou spotrebou. Dochádza k trvalej blokáde proteosyntézy. Na zlepšenie proteosyntézy je možné využiť farmakodymamických vlastností rozvetvených aminokyselín a obohatiť nimi zmes v množstve zodpovedajúcom cca 45 z celkového množstva aminokyselín v roztoku. Aplikácia samotných rozvetvených aminokyselín však nerieši potrebu niektorých ďalších esenciálnych aminokyselín, nutných na proteosyntćzu.Pridaním dipeptidu alanyl-glutamínu je potom prvýkrát možné obohatiť roztok aminokyselín o glutamín, abypri katabolických stavoch sa bolo možné priblížiť k rovnováhe medzi zvýšenou spotrebou a výdajom glutamínu, čo dosiaľ nebolo možne pre nestálosť vodných roztokov glutamínu.Podstatou vynálezu je zmes esenciálnych a neesenciálnych aminokyselín obohatená dipeptidom obsahujúcim glutamín v nasledujúcich pomeroch vhodných pre ťažkéJednotlivé substancie sa rozpustia v horúcej nepyrogénnej vode. Objem sa doplní a meria sa pH roztoku. Aseptická filtrácia sa robí tlakovo cez membránove filtre(membrány s pórovitosťou 0,45 m a 0,2 m). Roztok sa rozplňuje pod laminárnym prúdením vzduchu do infúznych fliaš. Fľaše sa zatvárajú zátkou so špeciálnou gumovou úpravou a zátka sa zaisťuje pertlom. Fľaše sa sterilizujú v autokláve pri teplote 120 °C počas 20 až 25 minút.Zmes aminokyselín podľa vynálezu bola podrobená farmakologickému sledovaniu. Na hodnotenie ich biologického účinku bol určený test na znášanlivosť pri jednorazovom podaní myšiam a morčatám, sledovanie trojmesačnej chronickej toxicity na krysách a hodnotenie pyrogenity na králikoch. Špecifický účinok nových roztokov na hladinu aminokyselín v krvnom sére potkana bol dokázaný na modeli polytraumy.V rámci klinického skúšania bola podľa vopred stanoveného protokolu sledované. celá škála vyšetrení príjem a výdaj tekutín, telesná hmotnosť, bilancia elektrolytov a acidobázická rovnováha, dusíková bilancia, urea, kreatinín,glykémia, pečeňove testy, krvný obraz, resp. podľa možností aminogram sćrových aminokyselín. Po podaní (išlo vždy o veľmi ťažkých pacientov najednotkách ARO a JIS) došlo pri mnohých pacientoch k zlepšeniu dusíkovej bilancie až k zvráteniu katabolického stavu. Pacienti prípravok dobre tolerovali, nevyskytovali sa žiadne nežiaduce príznaky. Všetkými skúšajúcimi bol prípravok hodnotený ako vhodne rozšírenie škály roztokov aminokyselín.Technológia výroby zaručuje dvojročnú stabilitu bez straty chemickej identity obsiahnutých látok.Navážia sa L-forrny aminokyselín, dipeptidu L-alanyl-L-glutamínu a ďalších zložiek podľa nasledujúcej receptury v gramoch na jeden liter roztoku. L-leucín 13,80 g/l L-isoleucín 7,10 g/l L-valín 9,10 g/lVoda na injekciu doplniť na 1000,00 m 1 Príklad 2Postup je rovnaký ako v príklade 1 iba s tým rozdielom,že sa pridá d-sorbitol v množstve 100 g na 1 liter roztoku,takže roztok teraz obsahuje aj energetickú zložku.Postup je rovnaký ako v príklade 1 a 2 s tým rozdielom,že sa navyše pridajú vitamínové zložky v gramoch na jeden liter roztokukyselina askorbovà 0,4000 g/l inozít 0,5000 g/l nikotínamid 0,0600 g/l chloríd pyridoxília 0,0400 g/l sodná soľ kyseliny S-riboflavín fosforečnej 0,0025 g/l dichlorid tiamínia 0,2000 g/l Príklad 4Postup rovnaký ako pri príklade 1 s tým rozdielom, že sa namiesto L-alanyl-L-glutamínu použije dipeptid glycyl-L-glutamín.Zmes aminokyselín podľa vynálezu slúži v parenterálnej výžive predovšetkým pri ťažkých katabolíckých stavoch s potrebou aminokyseliny glutamínu. PATENTOVÉ NÁROKYZmes aminokyselín určená na riešenie metabolickéhorozvratu pri pooperačných stavoch, polytraumatách a sepse,vyznačujúca sa tým,žeobsahuje

MPK / Značky

MPK: A61P 43/00, A61P 41/00, A61K 31/195

Značky: polytraumách, sepse, aminokyselin, pooperačných, stavoch, metabolického, riešenie, rozvratu, určená

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-283178-zmes-aminokyselin-urcena-na-riesenie-metabolickeho-rozvratu-pri-pooperacnych-stavoch-polytraumach-a-sepse.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zmes aminokyselín určená na riešenie metabolického rozvratu pri pooperačných stavoch, polytraumách a sepse</a>

Podobne patenty