Zmes aminokyselín na parenterálnu výživu pri ťažkých katabolických stavoch

Číslo patentu: 280523

Dátum: 07.05.1997

Autori: Veselková Anna, Mašita Artur

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaná zmes esenciálnych a asistujúcich aminokyselín určená hlavne na nutričnú podporu a riešenie metabolického rozvratu v polytraumatizme, pooperačných stavoch a sepse s prípadnou prísadou ďalších účinných alebo pomocných zložiek, predovšetkým vitamínov, elektrolytov, stopových prvkov, stabilizátorov alebo antioxidantov. Obsahuje L-formy týchto aminokyselín: leucín, izoleucín, valín, metionín, fenylalanín, treonín, tryptofán, lyzín, alanín, arginín, cystín, glycín, histidín, prolín, serín a tyrozín.

Text

Pozerať všetko

Dátum podania 31.01.1996 (1 3) D h d°kum°nmi B 6 Číslo prioritnej prihlášky PV 2749-95 (Sl) m C 16 Dátumpriority 20.10.1995 A 5( 31/195 A 6 lK 9/08 Krajina priority CZ ÚRAD Dátum zverejnenia 07.05. 1997 PRIEMYSELNÉHO Dátum zverejnenia udelenia VLASTNlCTVA . SLOVENSKEJ REPUBLIKY Y V°Sk 1332 ° Cislo PCT(73) Majiteľ patentu ICN Czech Republic, a. s., Roztoky, CZ(72) Pôvodca vynálezu Veselková Anna, RNDr., CSc., Praha, CZ Mašita Artur, Praha, CZ(54) Názov vynálezu Zmes aminokyselín na parenberálnu výživu pri ťažkých katabolických stavochJe opisaná zmes esenciálnych a asistujúcich aminokyselín určená hlavne na nutričnú podporu a riešenie metabolického rozvratu v polytraumatizme, pooperačných stavoch a sepse s prípadnou prísadou ďalších účinných alebo pomocných zložiek, predovšetkým vitamínov,elektrolytov, stopových prvkov, stabilizátorov alebo antioxidantov. Obsahuje L-formy týchto aminokyselín leucín, izoleucín, valín, metionín, fenylalanín, treonín,tryptofán, lyzín, alanín, arginín, cystín, glycín, histidín,prolin, serín a tyrozin.Vynález sa týka nových aminoroztokov určených hlavne na nutričnú podporu a riešenie metabolického rozvratu v polytraumatizme, pooperačných stavoch a sepse.Pod úplnou parenterálnou výživou rozumieme kvantitatívne a kvalitatívne dostatočný prívod substrátov, vody,minerálnych látok, vitamínov a stopových prvkov parenteráhiou cestou.Kompletná parenteralna výživa musí byť schopna dlhodobo udržať rovnováhu medzi anabolickými a katabolickými dejmi v organizme a musí zachovať alebo dokonca obnoviť stav bez klinických, laboratómych a ďalších známok výživovej karencie (Appleton a Lange, USA, 1989,Silberman H. Parenteral and enteral nutrition).Potreba všetkých základných zložiek sa opiera o energetický výdaij, ktorý je možné rozdeliť do troch skupína) Základný energetický výdaj je 120 až 150 kJ/kg za deňPokrýva pokojový metabolizmus, občasnú miernu fyzickú aktivitu a špecifickodynamický efekt. Platí pre pacientov bez zjavného katabolizmu.b) Stredný výdaj je 150 až 200 kJ/kg za deň, Počíta so zvýšenými stratarni energie (napr. pri horúčkach), alebo s istým stupňom už existujúcej výživovej karencie v období nasadenia parenterálnej výživy.c) Vysoký výdaj je 200 až 250 kJ/kg za deň.K takému vysokému výdaju dochádza pri intenzívnom katabolizme po ťažkej traume, operácii, pri rozsiahlych spáleninách a pod. (Springer-Verlag, Heidelberg, 1988,Heberer M. et. al. Praxis der parmterelen und enteralen emahnmg in der chirurgie, Karger Basel 1985, Schuster H. P. et al. Infusionstherapie und Klinische Emährung in der Inneren Medizin, Neurologie und Psychiatrie, Ann. Surg. 192, s. 491 až 504, 1980, Wilmore D. W. et al. Effect of injury and infection on visceral metabolism and circu 1 ation).Stav výživy v stresovom stave, ako je skoré poúrazove a pooperačné obdobie, septicke stavy a pod. je charakterizovaný výraznou katabolickou reakciou, negatívnou dusíkovou bilanciou a zvýšenou energetickou spotrebou. Denné straty dusíka sú až 40 g, denná spotreba je 12 až 16 tisíc kJ. Možnosti ovplyvnenia stavu výživy sú doteraz dané výberom a dostupnosťou prípravkov parenterálnej a enterálnej výživy. Základným problémom však zostáva zloženie roztoku pre ten-ktorý patologický stav, ktoré by malo zodpovedať biochemickým podmienkam v organizme (JPEN 10/1/, 1986, s. 88 až 97, Glider H. Parenteral nourishment of patients undergoing surgical or traumatic stress, J. Amer. Coll. Nutr. 11 /5/, 1992, s. 512 až 519, Cerra F. B. Role of nuüition in the management of malnutrition and immunodysfunction of trauma, JPEN 12 /5/, 1988, s. 445 až 451, Lee V. M. et al. ,Muscle protein metabolism of rats in surgical trauma.Základom parenterálnej výživy je prívod aminokyselínových zmesí.Stav polytramnatizmu a pooperačný stav je v aminokyselinovom spektre charakterizovaný zvýšenými hodnotami rozvetvených aminokyselín (v dôsledku vyplavenia týchto látok z bielkovín, predovšetkým svalových), ďalej sú zjavne zvýšené hladiny aminokyselín, charakterizujúcich priebeh pečeňových funkcií, čo dokumentuje trvalú záťaž pečene ako dôsledok katabolizmu (JPEN 10 /5/, 1986, s, 446 až 452, Brennan M. F. et al. Raport of research workshopbranched-chain amino ácids in stress and injury, JPEN 9/2/, 1985, s. 133 až 138, Gimmon Z, et al. The optimal branched-chain to total amino acid ration in the injuryadapted amino acid formulation, JPEN 10 /6/, 1986, s, 574 až 577, Kirvela O. et al. postoperative parental nutIiti 0 n with high supply of branched-chain amino acids effect of nitrogen balance and liver protein synthesis, JPEN 13 /5/,1989, s. 484 až 489, Mori E. et al. ,Jmmmediate stirnulation of protein metabolism in bumed rats by total parenteral nu trition anriched in branched chain amino acids). Proteosyntéza je trvalo blokovaná. Pre aminograrny týchto pacientov je charakteristický vzostup tenylalanínu, alanínu,prolínu, pripadne metioninu. Dochádza k blokovaniu ciest tenylalanín-tyrozín a metionín-cysteín. Náhly vzostup lyzínu je rovnako znamením blokovania proteosyntézy (JPEN 9 /2/, 1985, s. 133 až 138, Gimmon Z. et al. The Optimal bramched chain to total amino acid ratio in the injury-adapted amino acid tbrrnulation).Riešenie tohto stavu je vo využití iarmakodynamických vlastností rozvetvených aminokyselín, to sa však dosiahne pri aplikácii vysokých dávok týchto látok, čo znamená vysokú záťaž pacienta vodou s rizikom obehového zlyhania. Aplikácia samotných rozvetvených aminokyselín nerieši ďalej potrebu niektorých ďalších esenciálnych aminokyselín, nevyhnutných na proteosyntézu (JPEN 13 /3/, 1989, s. 223 až 227, Huberstone D. A. et al. Relative importance of amino acid infucions as a means of sparing protein in surgical patients).Fortitilcácia rozvetvenými aminokyselinami by sa mala uskutočniť V nmožstve zodpovedajúcom cca 45 z celkového nmožstva pridávaných aminokyselín. V literatúre sa uvádza, že pridanie malého množstva N-acetyl-L-tyrozínu obmedzuje blok fenylalanín-tyrozín a zlepšuje proteosyntézu Kyselina L-jablčná zvyšuje alkalickú rezervu, má nepriamy antiketogénny efekt a zvyšuje tvorbu ATP, čo je romako dôležité na zaistenie proteosyntézy (Clin. Nutr. 11/6/, 1992, s. 358 až 365, Iapichino G. et al. Plasma amino acid concentration changes during total parenteral nutrition in critically ill patien ).Rovnaká situácia ako pri polytraumatizme je i pri riešeni metabolického rozvratu pri septických stavoch (Ann. Surg. 190, 1979, s. 571 až 576, Freund H. et al. Plasma amino acids ad predictors of the severity and outcome of Sepsis, Am, J, Clin. Nutr. 53, 1991, s. 143 až 148, Amold J. et al. Lipid ínliision increases oxygen consuption similarly in septic and nonseptic patients).Pod sepsou sa rozumie stav, ked v organizme priamo alebo nepriamo dochádza k nadmernému rozmnoženiu mikroorganizmov a ktorý sa vyznačuje charakteristickými klinickými, hemodynamickými a hormonálne metabolickými nálezmi Termín sepsa by sa nemal používať bez vyznzičenia štádií (l - kompenzovaná sepsa, l - metabolická insuticiencia, II - štádium zlyhávania orgánov, IV - septický šok). Pokiaľ sa nepodari zvládnuť septický proces, potom chorý prechádza všetkými štúdiami a nakoniec umiera v septickom šoku. Pri použití spravneho liečebného postupu je možné všetky štádiá vrátane štvrtého pokladať za reverzibilné (Clin, Nutr. 10, 1991, s. 1 až 9, Fischer J. E. A teleological view of Sepsis, Metabolism 25, 1976, s. 193 až 201, Long C.L. et al Nonsuppressibility of gluconeogenesis by glucose in septic patien ).Výraznou črtou sepsy je značne zvýšená proteolýza. Denná strata dusíka môže tvoriť viac než 30 až 50 g (čo zodpovedá katabolizmu 250 až 300 g bielkovín), (Zuckschwerdt, München 1980, Schuster H. P. Emährung bei Sepsis in Peter, Schimtz (eds), Sepsis und Metabolismus,psp. 125 až 144).Sepsa je V aminokyselinovom spektre charakterizovaná nízkymi dávkami rozvetvených aminokyselín, vyplavením aromatických aminokyselín a obsahujúcich síru a samozrejme blokádou proteosyntezy. Zmeny pečeňových aminokyselín nie sú porovnateľné so zmenami v kostrovom svale, napriek rastúcemu Íluxu glukoneogenetických aminokyselín zo svalu do pečene sa tieto kyseliny v pečení neakumulujú (Nutrition, vol. 8, No 4, 1992, s. 237 až 244, Jíménez F. J. J. et al. Variations in plasma amino acids in septíc patients subjected to parenteral nutrition with a high proportion of branched-chain amino acids).Metabolická odpoveď organizmu na sepsy je podmienená pôsobením niekoľkých skupín hormónov. Už od sedemdesiatych rokov je známa skutočnosť, že pri poškodení a zvlášť pri sepse dochádza k vyplaveniu regulačných hormónov, najmä adrenalínu z nadobličiek, glukagónu z pankreasu a kortikosteroidov z kôry nadobličiek. Táto neuroendokrinná odpoveď sa zdala byt väčšinou zodpovedná za rastúcu proteolýzu vo svaloch, ktorá V spojeni s proteosyntezou menšou než je normálna viedla k rozpadu svalových bielkovín s vyplavením a presunom aminokyselín do pečene. V štrukturálnych bielkovinách, dochádza k pečeňovej nedostatočnosti (Surgery 86, s. 163 až 192, 1979, Siegel H. H. et al. Psychological and metabolic correlations in human Sepsis, JPEN l 2/3/, 1988, s. 244 až 249, Hasselgren P. O. et al. lnfusion af a branched-chain amino acid enriched solution and alfa-ketoisocaproic acid in septic rats effect of nitrogen balance and sceletal muscle protein tumover).Dnes je známe, že okrem uvedenej činnosti horrnónov sa na odpovedi akútnej fázy podieľa aj séria produktov makrofágov a lymfocytov, ako sú interleukíny a kachektíny, teda cytoklny, ktoré vyvolávajú prerozdelenie bielkovín V organizme. Aminokyseliny uvoľnené zo svalu a spojivových tkanív slúžia ako materiál na zaistenie obranných reakcií (syntéza bielkovín akútna fáza v pečení, mýchlené vyzrievanie leukocytov v kostnej dreni, aktivácia fagocytujúcich buniek retikuloendotelového systému, tvorba protilátok). Časť aminokyselín je využitá rovnako ako substrát pre glukoneogenéžiu, prípadne je utilizovaríá priamo V bunkách, kde dochádza k proteolýze. Pri sepse sú hlavným endogćnnym zdrojom energie mastné kyseliny a z nich tvorene ketolátky. Glukóza prestáva postupne slúžiť ako palivo a pôsobí stále viac ako prenášač aminoskupín, resp. neoxidovaného vodíka medzi perifemymi tkanivami a pečeňou. Aminokyseliny prestávajú slúžiť ako substrát pre proteoanabolické deje v pečení a v retikuloendotelovom systéme a niektoré z nich, hlavne rozvetvené aminokyseliny,sú utilizované v rastúcej miere priamo v perifémych tkanivách (Clin. Nutr. 10, 199, s. l až 9, Fischer J. E. A teleological view of sepsis).Z uvedených vzťahov by mala vychádzať aj nutričná podpora septických pacientov. Aj tu je možné využiť aplikáciu rozvetvených aminokyselín vallnu, leucínu a izoleucínu, a to opäť v množstve zodpovedajúcom asi 45 celkoveho množstva esenciálnych a asístujúcich aminokyselín(JPEN l 2/3/, 1988, s. 244 až 249, Hasselgren P. O. et al. Infusion of a branched-chain amino acid enriched solution and alfa-katoisocaproic acid in septio rats effect of nitrogen balance and sceletal muscle protein tumover). Situácia s prísunom vody v prípade využitia kombinácie existujúcich roztokov je rovnaká ako pri polytraumatízme. Zloženie aminokyselín pri septických pacientoch má aj prognostický význam. Prežívajúci pacienti majú vyššiu plazmatickú koncentráciu rozvetvených aminokyselín a nižšiu aromatických aminokyselín a obsahiýúcich síru, svoju úlohu v prognóze má tiež hladina prolínu.Stav výživy v stresovom stave je charakterizovaný výraznou katabolickou reakciou s negatívnou dusíkovou bilanciou a zvýšenou energetickou spotrebou. Dochádza k trvalej blokáde proteosyntezy. Na zlepšenie proteosyntézy je možné využiť farmakodynarnické vlastnosti rozvetvených aminokyselín a obohatit nimi zmes v množstve zodpovedajúcom cca 45 z celkového množstva aminokyselín v roztoku. Aplikácia samotných rozvetvených aminokyselín však nerieši potrebu niektorých ďalších esenciálnych aminokyselín, nevyhnutných na proteosyntézu.Preto sa vyvinul nový roztok aminokyselín, ktorý obsahuje 46 rozvetvených aminokyselín z celkového množstva aminokyselín. Pretože pri ťažkých katabolických stavoch je nutné dodávať aj ďalšie aminokyseliny a pri kombinácii Nutramlnu VLI s ďalšími aminoroztokmi hrozilo nziko predávkovania pacienta vodou, sú V novom aminoroztoku obsiahnuté aj ďalšie esenciálne a neesenciálne aminokyseliny v takom množstve, aby to zodpovedalo potrebám organizmu za týchto podmienok (znížené percento aromatických a síru obsahujúcich aminokyselín, ohľad na blokádu ciest fenylalanín-tyrozín a metionín-cysteín). Podstatou zmesi aminokyselín pre ťažké katabolické stavy je podľa vynálezu zmes esenciálnych a neesenciáhrych aminokyselín v nasledujúcich pomerochJednotlivé substancie sa rozpustia v horúcej nepyrogénnej vode. Doplní sa objem a zmeria sa pH roztoku. Aseptická filtrácia sa uskutočňuje tlakovo cez rnembránove ñltre (membrány s pórovitosťou 0,45 m a 0,2 m). Roztokom sa naplnia pod laminárnym prúdením vzduchu infúzne fľaše. Fľaše sa uzatvárajú zátkou so špeciálnou gumenou úpravou a zátka sa zaisťuje pertlom. Fľaše sa sterilizujú v autokláve pri teplote 120 °C počas 20 až 25 minút.Zmes aminokyselín podľa vynálezu bola podrobená farmakologickému sledovaniu. Na hodnotenie jej biologického účinku sa určil test pre znášanlivosť pri jednorazovom podaní myšiam a morčatám, sledovanie trojmesačnej chronickej toxicity na krysách a hodnotenie pyrogenity na králikoch. špecifický účinok nových roztokov na hladinu aminokyselín v knmom sére potkana bol preukázaný na modeli polytraumatizmu.V rámci klinického skúšania bola podľa dopredu stanoveného protokolu Sledovaná celá škála vyšetrmií príjem a výdaj tekutín, telesná hmotnosť, bilancia elektrolytov a acidobázická rovnováha, dusíková bilancia, urea, kreatinín,glykémia, pečeňovć testy, krvný obraz, resp. podľa možností aminogram sérových aminokyselín. Po podani (išlo vždy o veľmi ťažkých pacientov na jednotkách ARO a JIP) u mnohých pacientov došlo k zlepšeniu dusíkovej bilancieaž k zvráteniu katabolického stavu. Pacienti prípravok dobre tolerovali, nevyskytovali sa žiadne nežiaduce prímaky. Všetci skúäjúci hodnotili prípravok ako vhodné rozšírenie škály roztokov aminokyselín.Technológia výroby zaručuje dvojročnú stabilitu bez straty chemickej identity obsiahnutých látok, čo bolo preukázateľne dokázané.Navážia sa L-formy aminokyselín a ďalších zložiek podľa nasledujúcej receptúry v grarnoch na jeden liter roztokuL-leucín 13,80 g/l L-izoleucín 7,10 g/l L-valín 9,10 g/l L-metionín 1,80 g/l L-fenylalanín 2,40 g/l L-treorún 2,00 g/l L-tryptolän 0,30 g/l L-lyzínHCl 3,80 g/l L-alaríín 5,20 g/l L-arginín 1,00 g/l L-argininHCl 4,50 g/l L-cystin 0,15 g/l Glycín 4,20 g/l L-histidín 1,20 g/l L-prolín 4,60 g/l L-serín 2,70 g/l N-acetyl-L-tyrozín 0,65 g/l Dvoj siričitan sodný 0,20 g/l Voda na injekciu - doplniť do 1000,00 mlPostup je rovnaký ako v príklade 1, len s tým rozdielom, že sa navyše dováži d-sorbítol v množstve 100 g na l liter roztoku. Týmto spôsobom je možne pripraviť aminoroztok na liečenie polytraumatizmu a sepsy obsahujúcej energetickú zložku.Postup jerovnaký ako v príklade 1 a 2 s tým rozdielom,že sa navyše pridajú vitamínové zložky v gramoch na jeden liter roztoku.sodná soľ kyseliny S-riboílavín fosforečnej 0,0025 g/l dichlorid tiamínia 02000 g/lZmes aminokyselín podľa vynálezu slúži v parenterálnej výžive hlavne na nutričnú podporu a riešenie metabolického rozvratu v polytraumatizme, pooperačných stavoch a sepse.Zmes aminokyselín na parenterálnu výživu pri ťažkých katabolických stavoch, obsahujúca esenciálne a neesenciálne aminokyseliny, d-sorbitol a prípadne vitamíny, elektro lyty, stopové prvky, stabilizátory alebo antioxidanty, vyznačujúca sa tým, žeobsahuje

MPK / Značky

MPK: A61K 9/08, A61K 31/195

Značky: parenterálnu, ťažkých, stavoch, aminokyselin, výživu, katabolických

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/4-280523-zmes-aminokyselin-na-parenteralnu-vyzivu-pri-tazkych-katabolickych-stavoch.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zmes aminokyselín na parenterálnu výživu pri ťažkých katabolických stavoch</a>

Podobne patenty